肌萎缩侧索硬化症的m6A修饰相关机制探索

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种有着复杂遗传机制的神经系统退行性疾病。近期研究表明ALS特征性的TDP-43沉积可导致中枢运动神经元线粒体DNA释放，从而激活下游炎性cGAS-STING通路的活化。该炎性通路受m6A甲基化修饰影响，且m6A甲基化修饰在ALS发病机制中的作用获得诸多关注，但ALS与m6A甲基化差异修饰如何影响疾病的进展仍不明确。本研究为旨在探究m6A甲基化修饰在ALS疾病发展中的作用。我们首先分析了585名ALS患者全外显子测序数据，并对比是否携带m6A修饰相关基因突变的患者临床进展的随访情况（中位随访时长：23个月）。后续我们收集了16名患者与6名健康对照的外周许进行了MeRIP-seq和蛋白质组测序。在细胞功能实验中，我们通过siRNA敲低小鼠运动神经元（NSC-34）的RBMX基因，并使用CX3CR1小分子阻滞剂，观察阻断该通路对于神经元存活的影响。我们通过对临床样进行多组学的分析，筛选出与ALS发病机制可能相关的m6A相关蛋白，并进行了下游细胞功能性的验证试验。该研究表明，患者携带的RBMX突变可与运动神经元损伤相关；而在外周免疫细胞中m6A的差异修饰也可引起炎性通路方面的改变，其中包括了CR3CR1信号通路。该多组学研究对于m6A修饰在ALS致病机制中的作用进行了初步探索，为后续深入研究提供了相关依据。