关于IQSEC家族蛋白结构和功能研究

IQSEC1-3，也被称为BRAG1-3，是ARF家族蛋白的鸟苷酸交换因子（GEF）。其中，IQSEC2是高置信度的综合征型自闭症风险基因，也是明确确定的神经发育障碍风险基因。目前，已经发现了100多种与中度到重度的智力障碍、癫痫和自闭症有关的IQSEC2致病突变。然而，现有研究尚未阐明确切的IQSEC2基因型-表型相关性及病理行为表型的分子机制。我们的研究解析了apoCaM/IQ/Sec7-PH三元复合物的结构，揭示了钙离子诱导IQSEC2激活的机制，并解释了各种IQSEC突变导致功能丧失和相关疾病的机制：IQ基序上的R359C错义突变（以及类似的A350V突变）会影响apoCaM的结合，但对Ca2+/CaM与IQ基序的结合影响较小，导致IQSEC对ARF的基础GEF活性增加，但最大活性减少。此外，将SEC结构域中的Q801突变为脯氨酸会降低Sec7-PH的GEF活性，与结构分析预测的在稳定与ARF结合复合物中的作用一致。基于这些数据，我们构建了两种点突变敲入小鼠（R359C和Q801P）。R359C小鼠的AMPA受体EPSC的输入-输出曲线、mEPSC和sEPSC的振幅（以及频率）正常，而Q801P小鼠则稍有降低。同时，R359C小鼠的长时程增强（LTP）略有受损，但Q801P小鼠则没有。最引人注目的是，这两种小鼠在各种学习测试中都表现出明显的障碍。综上所述，该研究通过结构分析和功能研究揭示了IQSEC2与CaM的相互作用以及其对突触可塑性和学习的影响。这对于理解IQSEC基因突变与神经病理学之间的关系以及AMPA受体数量调控的机制具有重要意义。该数据集共包含三个文件夹，一个word文档和两个PDF文件，共136MB