氯胺酮在NMDA受体上的作用位点及抗抑郁作用的分子机制数据集

氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的非竞争性通道阻断剂。单一亚麻醉剂量的氯胺酮在对其他抗抑郁药物产生抵抗的患者中产生快速（在几小时内）和持久的抗抑郁效果。在这里，我们描述了与S-氯胺酮、甘氨酸和谷氨酸结合的人源GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B NMDA受体的冷冻电镜结构。两个电子密度图都揭示了S-氯胺酮的结合口袋在通道的门和选择性过滤器之间的中央空腔内。分子动力学模拟显示S-氯胺酮在结合口袋内在两个不同位置之间运动。确定了两个氨基酸——GluN2A 上的亮氨酸 642（与 GluN2B 上的亮氨酸 643 同源）和 GluN1 上的天冬氨酸 616——作为形成疏水和氢键相互作用的关键残基，这些残基的突变减弱了氯胺酮阻断NMDA受体通道活性的效力。这些发现从结构上展示了氯胺酮如何结合并作用于人类NMDA受体，并为未来基于氯胺酮的抗抑郁药物铺开发铺平了道路。