巨噬细胞迁移抑制因子人畜共患十二指肠贾第鞭毛虫触发 TLR4-MAPK/AKT/NLRP3 通路s自调节 pro-inflammatory cytokines production in mouse macrophages

十二指肠贾第鞭毛虫 （G. duodenalis） 是一种重要的人畜共患原生动物，对全球公共卫生具有重大的负面影响。十二指肠杆菌激活 TLR 和 NLRS 依赖性炎症，但哪种寄生虫成分激活这些免疫途径仍有待进一步探索。巨噬细胞迁移抑制因子 （MIF） 是一种多效性细胞因子，在炎症和细胞因子分泌中具有调节功能。然而，寄生虫衍生的 MIF 在调节 TLRs 和 NLRs 中的作用直到现在还不清楚。十二指肠格里弗菌 MIF （GdMIF） 与哺乳动物 MIF 具有密切的同源性。然而，GdMIF 的免疫调节机制仍然知之甚少。在这里，我们发现十二指肠杆菌可以分泌 GdMIF 蛋白，并证明重组 GdMIF （rGdMIF） 在小鼠腹膜巨噬细胞 （PMφs） 中是一种有效的免疫刺激分子。rGdMIF 刺激显着上调 TLR4 mRNA 表达并触发促炎细胞因子 （IL-6、IL-12 和 TNF-α） 的强烈分泌。从机制上讲，rGdMIF 激活了 MAPK （p38， ERK）、AKT 和 NF-κB 信号通路。关键是，TLR4 缺陷 （TLR4-/-） 显着减弱了 rGdMIF 诱导的 IL-6、IL-12 和 TNF-α 的分泌，并显着降低了 p38、ERK 和 AKT 的磷酸化。随后，用 p38 、 ERK 和 AKT 的特异性抑制剂预处理 PMφs 进一步抑制了 rGdMIF 诱导的促炎细胞因子分泌。此外，rGdMIF 还有效激活 NLRP3 炎性小体，NLRP3 表达增加、Caspase-1 切割 （p20）、成熟 IL-1β （p17） 产生、IL-1β 分泌、LDH 释放和细胞质 NLRP3 聚集证明了这一点。这种 NLRP3 激活在 NLRP3-/- 和 TLR4-/- PMφs 中被消除。这些发现表明，GdMIF 激活 TLR4 依赖性 MAPK 和 AKT 信号传导以调节 IL-6、IL-12 和 TNF-α 分泌，并驱动 TLR4 介导的 NLRP3 炎性小体激活以实现 IL-1β 成熟和释放。GdMIF 是 TLR4 识别的一种新型十二指肠根茎衍生的病原体相关分子模式。这项研究为十二指肠球菌-宿主先天免疫相互作用的分子机制提供了新的见解。