JAK1,JAK2,(TYK2) bind IL6ST

The tyrosine kinases JAK1, JAK2 and Tyk2 associate with the cytoplasmic domain of the interleukin-6 receptor beta subunit (IL6ST, GP130) (Stahl et al. 1994), via interactions with the membrane proximal Box1/Box2 region, motifs conserved amongst many cytokine receptors. This region of IL6ST is sufficient for JAK activation (Narazaki et al. 1994). The interbox region is also involved in JAK binding (Haan et al. 2000). This is a strong and stable assocation considered to be constitutive (Heinrich et al. 2003). The N-terminal region of JAK1 contains a FERM domain that is crucial for receptor association (Haan et al. 2001, Hilkens et al. 2001). Interleukin-6 (IL6) induces rapid phosphorylation and activation of JAK1, JAK2 and TYK2 in cells (Guschin et al. 1995), but experiments in JAK1 deficient cell lines (Guschin et al. 1995) and Jak1 -/- mice (Rodig et al. 1998) where IL6-induced responses (Il6st phosphorylation and actvation of Stat1 and Stat3) were greatly impaired, suggest that JAK1 is the key kinase for signal transduction. One possible model is that JAK1 associates with IL6ST and triggers downstream events, but requires either JAK2 or TYK2 for efficient activation or ligand-induced dimerization of the receptor complex.

酪氨酸激酶JAK1、JAK2及Tyk2通过与白介素-6受体β亚基（IL6ST，GP130）的胞浆结构域相结合（Stahl等，1994年），此结合通过膜近端Box1/Box2区域，与众多细胞因子受体中保守的基序相互作用实现。IL6ST的此结构域足以激活JAK（Narazaki等，1994年）。此外，间框区域亦参与JAK的结合（Haan等，2000年）。这种被认为是组成性的强大而稳定的结合关系（Heinrich等，2003年）。JAK1的N端区域含有关键的FERM结构域，对于受体的结合至关重要（Haan等，2001年，Hilkens等，2001年）。白介素-6（IL6）可诱导细胞中JAK1、JAK2和TYK2的快速磷酸化和激活（Guschin等，1995年），然而，在JAK1缺陷型细胞系（Guschin等，1995年）和Jak1-/-小鼠（Rodig等，1998年）的实验中，IL6诱导的响应（Il6st磷酸化和Stat1、Stat3的激活）显著受损，表明JAK1是信号转导的关键激酶。一种可能的模型是，JAK1与IL6ST结合并触发下游事件，但需要JAK2或TYK2以实现高效的激活或受体复合物的配体诱导二聚化。