Adhesion of integrin αIIbβ3 to fibrin network

Inside-out signaling during platelet activation triggers conformational changes in the platelet glycoprotein IIb/IIIa complex (integrin αIIbβ3, GPIIb/IIIa, ITGA2B:ITGB3) leading to the transition of αIIbβ3 (ITGA2B:ITGB3) from a low-affinity to a high-affinity state. This transition is essential for effective αIIbβ3 (ITGA2B:ITGB3) binding to the ligands such as fibrinogen and fibrin, which is converted from fibrinogen by thrombin (Dai A et al., 2015; reviewed in Janus-Bell E & Mangin PH 2023). Integrin αIIbβ3 interacts with ligands-containing Arg-Gly-Asp (RGD) or Ala--Gly-Asp (AGD) motifs in the presence of divalent metal ions (Springer TA et al., 2008; Coller BS 2015; Litvinov RI et al., 2016; Kononova O et al., 2017). The activation of αIIbβ3 not only promotes platelet aggregation but also influences the stability and architecture of the forming clot (Zhang Y et al., 2018; reviewed by Janus-Bell E & Mangin PH 2023). Fibrin in its polymeric form exhibits stronger and more stable interactions with αIIbβ3 than fibrinogen or fibrin monomers, with the stability order being fibrin polymer > fibrin monomer > fibrinogen (Litvinov RI et al., 2016; Höök P et al., 2017). The interaction between fibrin and αIIbβ3 occurs through multiple binding sites within the β-propeller domain of αIIbβ3, distinct from those used by fibrinogen (Podolnikova NP et al., 20014). Further, fibrinogen and αIIbβ3 (ITGA2B:ITGB3) promote association of phosphatidylserine (PS)-bearing activated platelets with factor XIII (FXIII), a transglutaminase, which stabilizes the clot by cross-linking fibrin fibers (Mattheij NJA 20016; Kotova YN et al., 2019). Fibrinogen binding to αIIbβ3 is thought to contribute to platelet aggregation, while the stronger interaction with fibrin stabilizes the thrombus (Savage B et al., 1992; Zafar H et al., 2017; Litvinov RI et al., 2016; Höök P et al., 2017).<p>This Reactome event shows binding of αIIbβ3 (ITGA2B:ITGB3) to the fibrin multimer.

在血小板活化的过程中，内向信号传导引发血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物（整合素αIIbβ3，GPIIb/IIIa，ITGA2B:ITGB3）的构象变化，导致αIIbβ3（ITGA2B:ITGB3）从低亲和力状态转变为高亲和力状态。此转变对于αIIbβ3（ITGA2B:ITGB3）与纤维蛋白原和纤维蛋白等配体的有效结合至关重要，这些配体由凝血酶（Dai A 等，2015年；Janus-Bell E 与 Mangin PH，2023年综述）从纤维蛋白原转化而来。整合素αIIbβ3在存在二价金属离子的情况下，与含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）或丙氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（AGD）基序的配体相互作用（Springer TA 等，2008年；Coller BS，2015年；Litvinov RI 等，2016年；Kononova O 等，2017年）。αIIbβ3的激活不仅促进血小板聚集，还影响形成血凝块的稳定性和结构（Zhang Y 等，2018年；Janus-Bell E 与 Mangin PH，2023年综述）。聚合态的纤维蛋白与αIIbβ3的相互作用强于纤维蛋白原或纤维蛋白单体，其稳定性顺序为纤维蛋白聚合物 > 纤维蛋白单体 > 纤维蛋白原（Litvinov RI 等，2016年；Höök P 等，2017年）。纤维蛋白与αIIbβ3之间的相互作用通过αIIbβ3 β-螺旋桨结构域内的多个结合位点发生，这些位点与纤维蛋白原所使用的位点不同（Podolnikova NP 等，2014年）。此外，纤维蛋白原和αIIbβ3（ITGA2B:ITGB3）促进携带磷脂酰丝氨酸（PS）的活化血小板与转谷氨酰胺酶因子XIII（FXIII）的结合，通过交联纤维蛋白纤维来稳定血凝块（Mattheij NJA，2016年；Kotova YN 等，2019年）。纤维蛋白原与αIIbβ3的结合被认为有助于血小板聚集，而与纤维蛋白的更强相互作用则稳定血栓（Savage B 等，1992年；Zafar H 等，2017年；Litvinov RI 等，2016年；Höök P 等，2017年）。此Reactome事件展示了αIIbβ3（ITGA2B:ITGB3）与纤维蛋白多聚体的结合。