额颞叶痴呆合并肌萎缩侧索硬化症的临床特点、影像学特征和发病机制研究课题2022年度工作报告

主要研究进展
1） ALS 的影像学研究：应用多模态影像学对不同程度认知功能障碍的ALS患者及不同起病形式的 ALS-FTD患者的脑结构和功能进行了比较，结果显示 ALS患者的脑结构及灌注特征与其认知状态密切相关，ALS-FTD 患者的脑菱缩与血流模式与其起病形式密切相关。
2） ALS的代谢状态研究：营养不良在中国ALS患者中普遍存在，随着时间进展，患者的营养状态进一步下降，以肌肉量和骨质量的下降为主。ALS 患者的营养障碍与不良预后相关，较高的脂肪量可能对ALS 患者的疾病进展有保护作用。ALS 患者中存在异常的血清代谢因子水平，脂联素和内脏脂肪素可能是预测AL.S挨病进展的潜在生物标志物。
3） ALS的DNA 甲基化研究：比较散发性AIS患者与健康对照者（HC）的全血样本的 DNA 甲基化特征，结果显示与HC 相比，ALS组存在34个差异甲基化位点（DMP），这些 DMP注释到13个基因，其中高甲基化的基因2个，低甲基化的基因1I个；ALS 组存在12 个差异甲基化区域（DMR），注释到12 个基因，其中 DNAH9和TNF 参与了 ALS的通路，提示表观遗传学改变在ALS 的病因中起到了重要作用。
与 HC 组相比，在ALS患者外周血中筛选到差异表达基因（DEG）1001个，其中表达上调的基因629个，表达下调的基因372个。这些基因富集于多条可能与ALS 相关的通路，其中氧化应激的通路、核糖体和线粒体两个细胞器相关的通路值得关注。DEG 和差异甲基化基因（DMG）的交集基因分别为 LGALSI、TNF、LDHD 和RUSCI-ASI。LGALSI 基因启动子区在 ALS中呈低甲基化，其编码的蛋白galectin-1 在ALS 患者外周血中高表达，且其甲基化水平与疾病的起病年龄呈负相关。
4） ALS 的预后研究：数据库中共发现26例合并自免病的ALS 患者，以白塞病最多。与不合并自身免疫病的ALS患者（130例）相比，合并自身免疫病的ALS患者的起病年龄较大、ALSFRS-R呼吸评分较低，两组间血清炎症标志物无显著差异。有无自身免疫病对生存期无显著影响。8例患者病程中使用了免疫治疗，其生存期较未用免疫治疗的患者相比稍长，但无统计学差异。
对337例 ALS 患者的生存分析显示，起病年龄、起病部位、诊断延迟、确诊时ALSFRS-R 评分、ALSFR-R变化率及携带致病性突变与 ALS 的预后密切相关。