<b>Mechanisms and therapeutic strategies of CD155-mediated resistance to anti-PD-1 therapy in non-small cell lung cancer</b>

背景： 非小细胞肺癌 （NSCLC） 是全球肿瘤相关死亡的主要原因。对抗 PD-1 治疗的耐药性仍然是 NSCLC 治疗的重大挑战。CD155 是一种共抑制免疫检查点，在 NSCLC 的抗 PD-1 耐药中起着至关重要的作用，但其机制尚不清楚。 方法： 外部单细胞数据验证 CD155 是抗 PD-1 治疗耐药的关键分子;免疫组化评价 CD155 的表达。采用 ScRNA-seq 、 RNA-seq 和蛋白质组学探讨 CD155 在 NSCLC 中的潜在作用，并进行代谢组学分析以评估 CD155 对能量代谢的总体影响;通过体外实验验证了 CD155 在 NSCLC 增殖、迁移和糖酵解中的表型 体外 ，最后，在临床前模型中评价了以携带 shCD155 序列 （AAV9_shCD155） 的腺相关病毒 （AAV9） 载体为主的联合治疗的疗效。 结果： CD155 是抗 PD-1 治疗耐药的关键分子，在 NSCLC 组织中高表达，这与患者预后不良有关。我们的多组学分析表明，CD155 通过 PI3K/AKT 信号通路介导 NSCLC 中的糖酵解过程，导致关键酶 GLUT1、GLUT3 和 LDHB 的表达增加，从而影响肿瘤增殖。在 体内 以 AAV9_shCD155 为主的体内应用中，肿瘤对抗 PD-1 药物的反应增强，解决了对抗 PD-1 药物的耐药问题。 结论： 总体而言，我们已经证实 CD155 与抗 PD-1 治疗的耐药性密切相关。使用多组学方法，我们绘制了从基因到蛋白质水平的 CD155 表达图谱，并阐明了其调节机制。CD155 通过 PI3K/AKT 通路诱导代谢重编程，改变肿瘤细胞糖酵解并有利于显性克隆扩增。在临床前模型中，靶向 CD155 的 AAV9 与抗 PD-1 药物相结合可增强肿瘤反应并抑制进展，为克服耐药性提供了一种潜在的策略。