关于抑制性突触后致密区中Glycine/GABAA受体与支架蛋白Gephyrin相分离研究

突触信号的传递和可塑性依赖于神经递质受体复合物及其与支架蛋白的相互作用网络。然而，由于抑制性突触后蛋白复合物难以被分离纯化，关于其分子架构和可塑性调控的研究十分有限。在2021年，我们实验室在Cell Research杂志上首次报道了一个重要发现：抑制性突触后膜上的两类主要神经递质受体（甘氨酸受体和GABA受体）可以通过与支架蛋白Gephyrin的多价相互作用发生相分离，并自发地聚集形成高度聚集体。这种相分离现象为其他调控因子的招募和突触的动态性提供了基础。我们进一步研究了Gephyrin与受体蛋白复合物相分离的分子机制，并发现与兴奋性突触中多组分支架蛋白网络不同，Gephyrin本身具备自组装成多聚体和形成高密度支架网络的能力。同时，我们还发现Gephyrin蛋白与受体蛋白之间存在复杂的弱相互作用，其中精细的结构和作用强度调控（例如翻译后修饰）与抑制性突触的高度动态性密切相关。抑制性突触后蛋白质网络构建缺陷与多种癫痫及神经退行性疾病的发生密切相关。通过在体外构建抑制性突触后蛋白复合体，我们发现Gephyrin蛋白的致病突变极大地影响了其发生相分离的能力，从而为突触基因突变引起一系列脑疾病的分子机制提供了新的认识角度。
这项研究对于理解突触信号传递和可塑性的分子机制，以及与神经退行性疾病的关联具有重要意义，并为未来开发相关疾病的治疗策略提供了一些线索。