Estudo de Caracterização do Perfil Farmacocinético em Esquema de Dose Múltipla para o Fármaco Benznidazol em Pacientes com Doença de Chagas Crônica Forma Indeterminada: Relação com Perfis Demográficos e Eventos Adversos e Implicações para Futuros Ensaios para Terapia Combinada da Doença de Chagas

Estima-se que existam ao menos 5,7 milhões de pessoas com doença de Chagas (DC) na América Latina e que 70 milhões de pessoas estejam sob o risco de infecção pelo Trypanosoma cruzi. A terapêutica no Brasil depende do benznidazol (BZ), o qual é indicado na fase aguda da DC ou em caso de reativação que pode ocorrer devido a imunossupressão. Na fase crônica, o tratamento também deve ser oferecido a pacientes com forma indeterminada por reduzir a taxa de progressão da DC, a ocorrência de eventos clínicos, e o risco de transmissão congênita. No entanto, o BZ é frequentemente associado a efeitos adversos (EA) que impedem que o tratamento seja completado em até 30% dos pacientes. Assim, conhecer a farmacocinética do BZ em múltiplas doses como é usado na prática clínica e a influência da idade, sexo sobre a mesma, além de sua correlação com EAs é importante para tentar melhorar a taxa de sucesso da terapêutica com BZ e fornecer base para estudos de associação com outras drogas tripanocidas que possam ter efeito sinérgico ao BZ. Porém, há poucos estudos sobre a farmacocinética do BZ em múltiplas doses oferecido a pacientes com DC. O primeiro incluiu apenas 8pacientes usando regime de tratamento e fabricante de BZ diferentes do atual. Iniciou com 3 mg/kg/dia e aumentou gradualmente até 7 mg/kg/dia no final da primeira semana e durou 30 dias. Porém, o estudo dos parâmetros farmacocinéticos não foi completo. Outro estudo mais recente incluiu 49 pacientes com idade média de 36 anos, sendo a maioria mulheres e naturais da Bolívia que usaram BZ 5mg/kg/dia dividido em duas tomadas diárias por 60 dias. No entanto, nenhum destes trabalhos utilizou o BZ fabricado no Brasil pelo laboratório LAFEPE ou avaliou a farmacocinética adequadamente em pessoas com DC em diferentes extratos de idade e sexo. O conhecimento preciso da farmacocinética do BZ disponível para uso no Brasil quando administrado em múltiplas doses em pacientes com DC trará informações importantes. Poderemos comparar os níveis séricos nos diferentes extratos de idade, sexo e com a ocorrência de EAs. É importante lembrar que a população com DC crônica está passando por processo de envelhecimento e conhecer a farmacocinética para ajuste de posologia nessa faixa etária mais elevada será importante. Além disso, o principal modo de transmissão da DC no momento no Brasil é a oral e a DC aguda então ocorre na Amazônia em pacientes de qualquer idade. Também lembramos que os EAs são mais frequentes em mulheres e avaliar se a farmacocinética difere entre os sexos pode ajudar a entender este fenômeno. Outro fator é que há a possibilidade de uso futuro de novas medicações associadas ao BZ no tratamento da DC para avaliar se a associação de drogas pode ter efeito sinérgico e redução de EAs. O conhecimento preciso da farmacocinética do BZ possibilitará avaliar a mudança induzida nela pela associação de outras drogas ao tratamento da DC com BZ. Os dados a serem depositados são planilha com dados clínicos e de farmacocinética [pt] It is estimated that there are at least 5.7 million people with Chagas disease (CD) in Latin America and that 70 million people are at risk of infection by Trypanosoma cruzi. Treatment in Brazil depends on benznidazole (BZ), which is indicated in the acute phase of CD or in the event of reactivation, which can occur due to immunosuppression. In the chronic phase, treatment should also be offered to patients with the indeterminate form because it reduces the rate of progression of CD, the occurrence of clinical events, and the risk of congenital transmission. However, BZ is often associated with adverse effects (AEs) that prevent treatment from being completed in up to 30% of patients. Thus, knowing the pharmacokinetics of multiple-dose BZ as it is used in clinical practice and the influence of age and gender on it, as well as its correlation with AEs, is important in order to try to improve the success rate of BZ therapy and provide a basis for association studies with other trypanocidal drugs that may have a synergistic effect with BZ. However, there are few studies on the pharmacokinetics of multiple-dose BZ given to CD patients. The first included only 8 patients using a different treatment regimen and BZ manufacturer. It started with 3 mg/kg/day and gradually increased to 7 mg/kg/day at the end of the first week and lasted 30 days. However, the study of pharmacokinetic parameters was not complete. Another more recent study included 49 patients with an average age of 36, most of whom were women and from Bolivia, who used BZ 5mg/kg/day divided into two daily doses for 60 days. However, none of these studies used BZ manufactured in Brazil by the LAFEPE laboratory or properly assessed its pharmacokinetics in people with CD of different ages and sexes. Accurate knowledge of the pharmacokinetics of BZ available for use in Brazil when administered in multiple doses in patients with CD will provide important information. We will be able to compare serum levels in different age and sex groups and with the occurrence of AEs. It is important to remember that the population with chronic CD is undergoing an ageing process and knowing the pharmacokinetics to adjust dosage in this older age group will be important. In addition, the main mode of transmission of CD in Brazil at the moment is oral and acute CD then occurs in the Amazon in patients of any age. We also remember that AEs are more frequent in women and evaluating whether pharmacokinetics differ between the sexes could help to understand this phenomenon. Another factor is that there is the possibility of future use of new medications associated with BZ in the treatment of CD to assess whether the combination of drugs can have a synergistic effect and reduce AEs. Precise knowledge of the pharmacokinetics of BZ will make it possible to assess the changes induced by the association of other drugs with the treatment of CD with BZ. The data to be submitted is a spreadsheet with clinical and pharmacokinetic data [en] Se calcula que en América Latina hay al menos 5,7 millones de personas con enfermedad de Chagas (EC) y que 70 millones de personas están en riesgo de infección por Trypanosoma cruzi. El tratamiento en Brasil depende del benznidazol (BZ), que está indicado en la fase aguda de la EC o en caso de reactivación, que puede ocurrir debido a la inmunosupresión. En la fase crónica, el tratamiento también debe ser ofrecido a pacientes con la forma indeterminada, pues reduce la tasa de progresión de la EC, la ocurrencia de eventos clínicos y el riesgo de transmisión congénita. Sin embargo, la BZ suele asociarse a efectos adversos (EA) que impiden completar el tratamiento hasta en el 30% de los pacientes. Así pues, conocer la farmacocinética de la BZ en dosis múltiples tal como se utiliza en la práctica clínica y la influencia de la edad, el sexo y su correlación con los EA es importante para intentar mejorar la tasa de éxito del tratamiento con BZ y proporcionar una base para los estudios sobre su asociación con otros fármacos tripanocidas que puedan tener un efecto sinérgico con la BZ. Sin embargo, existen pocos estudios sobre la farmacocinética de dosis múltiples de BZ administradas a pacientes con EC. El primero incluyó sólo 8 pacientes utilizando un régimen de tratamiento y un fabricante de BZ diferentes. Comenzó con 3 mg/kg/día y aumentó gradualmente a 7 mg/kg/día al final de la primera semana y duró 30 días. Sin embargo, el estudio de los parámetros farmacocinéticos no fue completo. Otro estudio más reciente incluyó 49 pacientes con una edad media de 36 años, la mayoría de ellos mujeres y procedentes de Bolivia, que utilizaron BZ 5mg/kg/día divididos en dos dosis diarias durante 60 días. Sin embargo, ninguno de estos estudios utilizó BZ fabricada en Brasil por el laboratorio LAFEPE o evaluó adecuadamente su farmacocinética en personas con EC en diferentes grupos de edad y sexo. El conocimiento preciso de la farmacocinética de la BZ disponible para uso en Brasil cuando se administra en dosis múltiples en pacientes con EC proporcionará información importante. Podremos comparar los niveles séricos en diferentes grupos de edad y sexo y con la ocurrencia de EAs. Es importante recordar que la población con EC crónica está pasando por un proceso de envejecimiento y conocer la farmacocinética para ajustar la dosis en este grupo de mayor edad será importante. Además, el principal modo de transmisión de la EC en Brasil en este momento es oral y la EC aguda ocurre entonces en la Amazonía en pacientes de cualquier edad. Recordamos también que los EA son más frecuentes en las mujeres y evaluar si la farmacocinética difiere entre los sexos podría ayudar a comprender este fenómeno. Otro factor es que existe la posibilidad del uso futuro de nuevos medicamentos asociados a la BZ en el tratamiento de la EC para evaluar si la combinación de fármacos puede tener un efecto sinérgico y reducir los EAs. El conocimiento preciso de la farmacocinética de la BZ permitirá evaluar los cambios inducidos por la asociación de otros fármacos al tratamiento de la EC con BZ. Los datos a presentar son una hoja de cálculo con datos clínicos y farmacocinéticos [es]