胸腺上皮细胞的发育和存活需要依赖于 TSC1 的 mTORC1 活性负调控

胸腺上皮细胞 (TEC) 对于功能感受态 T 细胞的发育和生成至关重要。 到目前为止，人们对调节 TEC 生存的机制知之甚少。 在当前的研究中，我们发现 Tsc1 通过抑制小鼠溶酶体介导的细胞凋亡途径来控制髓质 TEC (mTEC) 的稳态。 Tsc1 的 TEC 特异性缺失主要减少了 mTEC 的细胞数量，并且影响了皮质 TEC 的发育。 小鼠 Tsc1 缺陷引起的 mTEC 缺陷损害了胸腺细胞发育和外周 T 细胞稳态。 从机制上讲，Tsc1 缺陷不会影响 mTEC 的细胞增殖，但会显着增加 mTEC 的细胞凋亡。 RNA 测序分析表明，与其野生型对应物相比，Tsc1 缺陷型 mTEC 中涉及溶酶体生物合成、细胞代谢和细胞凋亡的通路显着升高。 缺乏 Tsc1 的 mTECs 表现出活性氧的过量产生和溶酶体功能障碍，溶酶体膜透化和组织蛋白酶 B 和组织蛋白酶 L 释放到胞质溶胶，然后导致 Bid 被切割成活性截短的 Bid 并随后发生内在细胞凋亡。 最后，我们发现 mTEC 的发育受损可以通过 Raptor 的单倍剂量不足降低 mTORC1 活性来部分逆转。