GSDMD (1-275) binds PIPs

Human gasdermin D (GSDMD) is a member of the gasdermin (GSDM) protein family, which is processed by inflammatory caspases and cleaved into N‑terminal (GSDMD(1‑275)) and C‑terminal (GSDMD(276‑484)) fragments (Shi et al. 2015). The N‑terminal fragment of GSDMD (1‑275) by itself caused pyroptosis when expressed ectopically in human embryonic kidney HEK293 cells, whereas the overexpression of the GSDMD C‑terminus was found to block pyroptosis (Shi et al, 2015). The N‑terminal fragment, GSDMD (1‑275), targets and permeabilizes cellular membranes by assembling transmembrane pores (Ding et al, 2016; Liu X et al, 2016; Sborgi et al, 2016; Mulvihill et al. 2018). High‐resolution (≤ 2 nm) atomic force microscopy (AFM) showed that the N‑terminal fragment of GSDMD inserts into various lipid membranes (Mulvihill E et al. 2018). The lipid composition of the membrane was found to directly influence the ability of GSDMD to permeabilize liposomes (Ding et al, 2016; Liu et al, 2016; Mulvihill et al. 2018). Whereas phosphoinositides (PIPs) facilitated binding of GSDMD (1‑275), cholesterol reduced insertion of GSDMD (1‑275) and pore formation (Ding et al, 2016; Sborgi et al, 2016; Mulvihill et al. 2018). Once inserted, GSDMD (1‑275) assembles arc‐, slit‐, and ring‐shaped oligomers (Ding et al, 2016; Liu et al, 2016; Sborgi et al, 2016; Mulvihill et al. 2018).

人类气体死亡D蛋白（GSDMD）为气体死亡蛋白家族（GSDM）成员之一，该家族蛋白经炎症级联半胱天冬酶处理，被裂解为N端（GSDMD（1-275））和C端（GSDMD（276-484））片段（Shi等，2015年）。GSDMD（1-275）的N端片段单独表达于人类胚胎肾HEK293细胞时，即可引发细胞焦亡，而GSDMD C端的过表达被发现能够阻断细胞焦亡（Shi等，2015年）。GSDMD（1-275）的N端片段通过组装跨膜孔道，靶向并破坏细胞膜（Ding等，2016年；Liu X等，2016年；Sborgi等，2016年；Mulvihill等，2018年）。高分辨率（≤2纳米）原子力显微镜（AFM）研究表明，GSDMD的N端片段可插入多种脂质膜（Mulvihill E等，2018年）。研究发现，膜脂质成分直接影响了GSDMD破坏脂质体的能力（Ding等，2016年；Liu等，2016年；Mulvihill等，2018年）。其中，磷脂酰肌醇（PIPs）促进GSDMD（1-275）的结合，而胆固醇则降低GSDMD（1-275）的插入和孔道形成（Ding等，2016年；Sborgi等，2016年；Mulvihill等，2018年）。一旦插入，GSDMD（1-275）可组装成弧形、裂缝形和环形寡聚体（Ding等，2016年；Liu等，2016年；Sborgi等，2016年；Mulvihill等，2018年）。