类器官模块阐明细胞命运决定的机制

肿瘤的起始和进展过程中往往伴随着肿瘤细胞的退分化现象，但是早期对去势治疗敏感的前列腺癌细胞却维持着终末分化的管腔细胞表型。近期的研究表明，前列腺癌细胞中基因突变较少，但是却都存在大量的染色体缺失、重排、融合、扩增等异常现象。其中有50%的前列腺癌病人含有TMPRSS2基因与ERG基因融合，这也是目前在前列腺癌中最普遍的一种染色体重排。虽然TMPRSS2-ERG基因的融合是前列腺癌病人中最常见的一种基因重排，但是目前TMPRSS2-ERG基因融合仅作为一种检测前列腺癌的一种分子标识。前列腺癌细胞中这种大量存在的染色体异常可能与前列腺细胞的命运决定密切相关，但是前列腺癌细胞的命运决定机制却一直是前列腺癌研究领域悬而未决的重要科学问题。在该项研究中，研究人员全面地解析了与前列腺癌细胞命运决定相关的转录因子，并发现TMPRSS2-ERG融合基因与前列腺癌细胞的管腔细胞表型高度相关。为研究TMPRSS2-ERG融合基因与前列腺细胞命运决定的关系，高栋研究组研究人员首先构建过表达TMPRSS2-ERG融合基因的基因工程小鼠和前列腺类器官，通过病理学和分子细胞生物学检测，结合转录组测序(RNA-Seq)、染色质开放性测序(ATAC-Seq)、染色质免疫共沉淀测序(ChIP-Seq)，进一步阐明TMPRSS2-ERG融合基因是前列腺细胞命运决定的关键转录因子。其次，通过RNA-Seq、ATAC-Seq和ChIP-Seq的生物信息学整合分析发现Trp63和TMPRSS2-ERG融合基因是决定前列腺细胞命运的两大关键转录因子。进一步，研究人员通过三维染色体构象捕获技术(BL-Hi-C)和ChIP-Seq整合分析发现调控Trp63表达的超级增强子，并且发现TMPRSS2-ERG通过结合这一调控Trp63表达的超级增强子来降低Trp63的表达，从而决定前列腺细胞的命运。最后，通过CRISPR-Cas9基因编辑技术将TMPRSS2-ERG在这一超级增强子内的结合位点敲除以后，发现前列腺癌细胞的命运出现逆转。综上所述，这一研究解析了早期前列腺癌细胞维持着终末分化命运的原因，发现了TMPRSS2-ERG融合基因是前列腺细胞命运决定的关键转录因子。