联合治疗策略

本数据围绕“开发肿瘤免疫治疗新策略3~5种，并解析其功能机制”的研究目标和考核指标，针对免疫治疗和放疗在晚期实体瘤中的疗效显著受限的问题展开研究。围绕“靶向递送免疫调节因子与精准放疗协同激活肿瘤内CD8⁺ T细胞抗肿瘤功能”这一核心科学问题，系统构建并验证了多层次、多策略的创新性免疫联合治疗模式。首先，在晚期肿瘤模型中，我们发现放疗联合IL-10-αPD-1融合蛋白可显著抑制肿瘤生长，疗效明显优于单独PD-1阻断。联合治疗显著扩增高效应性的 Gzmb⁺IFN-γ⁺ CD8⁺ T 细胞群体，降低终末耗竭表型比例。其次，我们提出并验证了KRAS(G12D)抑制剂与αPD1-laIL-2的靶免协同新策略。该组合一方面特异性扩增并激活肿瘤浸润 CD8⁺ T 细胞，另一方面改善了T细胞向肿瘤深部浸润，显著延长了晚期肺癌模型生存期。此外，通过CAR-T联合αPD1-laIL-2及自分泌αPD1-laIL-2的工程化改造，并结合基于内源 TCR 的疫苗序贯增敏策略，实现了低毒性、持久的实体瘤控制。进一步地，针对STING缺陷型 dMMR/MSI-H肿瘤对免疫治疗不敏感的问题，我们系统评估了 I 型干扰素回补及其靶向递送策略。结果表明，STING缺失导致肿瘤对I型IFN与免疫检查点阻断治疗产生拮抗效应，单纯全身或局部 IFN 治疗及 αPD-L1-IFNα融合蛋白仅能获得短暂肿瘤控制，提示 STING 缺陷肿瘤存在内在免疫耐受机制，为后续联合治疗策略优化提供了重要依据。最后，本研究建立了 T 细胞功能显像指导下的新型放疗免疫联合模式。我们提出的 MaxVol-SFRT 放疗技术可显著促进 CD8⁺ T 细胞浸润及其效应功能，结合 GZMB-PET/CT 在体显像，证实了 MaxVol-SFRT 相较传统放疗技术更有利于诱导有效抗肿瘤免疫反应，为精准放疗-免疫联合治疗模式的建立提供了系统性的理论基础与转化依据。