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Programa de Gerociencia Traslacional para el Descubrimiento de Candidatos Geroprotectores (AACDP) Biblioteca Anti-Aging v1.0 — 50 sustancias clasificadas por mecanismo, con matriz conceptual de evidencia, seguridad y biodisponibilidad INMORTAL (Sergio Montoya Diez) ORCID: 0009-0004-6158-1993 Valladolid, Castilla y León, España Licencia: CC BY 4.0 · Revisión narrativa y marco conceptual — versión preparada para depósito en Zenodo Nota de alcance e integridad científica Este documento es una revisión narrativa y un marco conceptual de trabajo, no un ensayo clínico ni una guía de dosificación. Su propósito es organizar de forma sistemática el estado actual del conocimiento sobre 50 sustancias con mecanismos relacionados con el envejecimiento biológico, y proponer una arquitectura de investigación traslacional (de la molécula a la validación humana) para un eventual programa de descubrimiento de candidatos geroprotectores. Se aplica de forma explícita el siguiente sistema de etiquetado epistémico en todo el documento: 🟢 ESTABLECIDO — afirmación respaldada por al menos una fuente primaria con DOI/PMID verificado durante la elaboración de este documento (ensayo clínico, revisión sistemática o metaanálisis publicado). 🔵 PROPUESTA CONCEPTUAL — puntuación o categorización heurística del revisor basada en el conocimiento general del campo, no en una cita individualmente reverificada en esta sesión de trabajo; debe tratarse como punto de partida para una revisión bibliográfica dedicada, no como evidencia clínica concluyente. 🔴 SIMULADO/ESPECULATIVO — no se emplea en este documento; no se han incluido datos numéricos simulados en ningún apartado. La matriz de puntuación (columna «H/S/B») refleja una estimación conceptual del revisor sobre evidencia Humana, Seguridad y Biodisponibilidad en una escala de 0 a 5, pensada como mapa operativo de priorización para las Fases 1-3 del programa (selección, ranking, combinaciones), no como una calificación clínica validada. Los 50 compuestos incluidos no son, en su mayoría, candidatos con evidencia de nivel V (resultado clínicamente relevante demostrado); la sección 4 identifica explícitamente los pocos casos que sí cuentan con ese nivel de evidencia humana, y también el caso de la taurina, en el que un hallazgo animal inicialmente prometedor no se confirmó en humanos — incluido deliberadamente como ejercicio de honestidad científica. Antes de cualquier uso de este documento con fines regulatorios, de formulación comercial o de solicitud de patente, se recomienda una verificación bibliográfica independiente compuesto por compuesto. Resumen Se propone un programa de gerociencia traslacional estructurado en nueve fases (revisión, selección, ranking, combinaciones, validación preclínica, formulación, seguridad, propiedad intelectual y validación humana), organizado en torno a un panel de doce mecanismos del envejecimiento (marco de los «Hallmarks of Aging», López-Otín et al., 2023). Se construye una biblioteca inicial de 50 sustancias, agrupadas en diez categorías mecanísticas, con una matriz conceptual de puntuación en evidencia humana, seguridad y biodisponibilidad. Se identifican los compuestos con evidencia clínica humana más sólida (senolíticos dasatinib+quercetina y fisetina, espermidina, precursores de NAD⁺, urolitina A, rapamicina y metformina) y se documenta explícitamente un caso de refutación científica (taurina) como ejemplo de la disciplina epistémica que debe regir este tipo de programas. 1. Introducción y marco conceptual El envejecimiento se aborda aquí no como una diana única, sino como un proceso multidimensional. El marco de referencia adoptado es el de los doce «hallmarks» (sellos distintivos) del envejecimiento propuesto por López-Otín, Blasco, Partridge, Serrano y Kroemer (Cell, 2023), que actualiza la propuesta original de 2013 e incluye: inestabilidad genómica, acortamiento telomérico, alteraciones epigenéticas, pérdida de proteostasis, autofagia macroscópica deshabilitada, desregulación de la detección de nutrientes, disfunción mitocondrial, senescencia celular, agotamiento de células madre, alteración de la comunicación intercelular, inflamación crónica y disbiosis. Este documento traduce ese marco en un panel operativo de preguntas de investigación por área mecanística, y organiza la biblioteca de 50 compuestos según a qué mecanismo(s) se dirigen principalmente. Área mecanística Pregunta de investigación Epigenética ¿Puede preservarse un estado epigenético más joven? Senescencia ¿Puede reducirse la carga de células senescentes o su SASP? Mitocondrias ¿Puede mejorarse la producción energética y la mitofagia? Autofagia ¿Puede recuperarse la eliminación de componentes celulares dañados? Inflamación ¿Puede reducirse el «inflammaging»? Proteostasis ¿Puede mejorarse la eliminación/reparación de proteínas dañadas? Telómeros ¿Puede preservarse la función telomérica sin aumentar riesgos oncológicos? Neuroplasticidad ¿Puede mantenerse BDNF, sinaptogénesis y función cognitiva? Músculo ¿Puede retrasarse la sarcopenia? Metabolismo ¿Puede mejorarse la sensibilidad a la insulina y la flexibilidad metabólica? NAD⁺ ¿Puede preservarse el metabolismo redox y la función enzimática dependiente de NAD⁺? Defensa antioxidante ¿Pueden mejorarse las defensas endógenas sin bloquear señales adaptativas de estrés (hormesis)? Un principio se mantiene como regla fundamental en todo el documento: un antioxidante o un modulador aislado no equivale necesariamente a una intervención geroprotectora. Cada salto entre mecanismo, biomarcador, función y longevidad exige evidencia adicional propia. 2. Metodología de esta revisión 2.1 Niveles de evidencia Nivel I — Mecanismo molecular: se ha descrito interacción con una vía relacionada con el envejecimiento. Nivel II — Evidencia celular/in vitro: efecto medible en cultivos celulares. Nivel III — Evidencia animal: mejora descrita de healthspan o lifespan en modelos animales. Nivel IV — Evidencia humana: existe evidencia clínica de mejora de algún parámetro relacionado con el envejecimiento. Nivel V — Resultado clínicamente relevante: mejora demostrada en un desenlace funcional o clínico, no solo en un biomarcador. 2.2 Selección de candidatos y alcance La biblioteca reúne 50 sustancias seleccionadas por su presencia recurrente en la literatura de gerociencia (compuestos naturales, nutrientes y derivados, candidatos geroprotectores en investigación, y un pequeño número de fármacos de prescripción incluidos únicamente con fines de contextualización científica —nunca como sugerencia de automedicación—). Se excluyeron deliberadamente compuestos cuyo interés es exclusivamente farmacológico-oncológico o cuya toxicidad conocida los descarta como candidatos razonables para un producto nutricional. Los fármacos de prescripción incluidos (dasatinib, rapamicina, metformina, acarbosa) se marcan explícitamente como tales en su ficha: se documentan porque son referencias mecanísticas obligadas en la literatura de gerociencia, no porque se proponga su uso fuera de supervisión médica. 2.3 Matriz conceptual de puntuación Para cada compuesto se registra: mecanismo principal, nivel de evidencia (I-V), una estimación conceptual 0-5 de evidencia Humana / Seguridad / Biodisponibilidad, y la etiqueta epistémica correspondiente. Esta puntuación es una herramienta de priorización interna para las fases 1-3 del programa (sección 9), no una escala clínica validada ni un sustituto de una revisión sistemática formal. 3. Biblioteca de 50 compuestos por categoría mecanística Cada categoría incluye una tabla resumen y notas ampliadas para los compuestos con evidencia clínica humana relevante o con consideraciones de seguridad específicas. A. Senescencia celular (senolíticos y senomórficos) Sustancias con capacidad descrita de eliminar selectivamente células senescentes (senolíticos) o de suprimir su fenotipo secretor asociado a la senescencia, SASP (senomórficos). Compuesto Mecanismo principal Nivel evid. H/S/B (0-5) Etiq. Dasatinib + Quercetina (D+Q) Senolítico (inhibición de vías de supervivencia PI3K/AKT y tirosina-cinasas en células senescentes) IV–V 4/3/3 🟢 Fisetina Senolítico natural (flavonol; mecanismo tipo "hit-and-run") III–IV 2/4/2 🟢 Quercetina (aislada) Senolítico débil en solitario; antioxidante e inhibidor de PI3K II–III 3/4/2 🔵 Curcumina Senomórfico/antiinflamatorio débil; modulador de NF-κB III 3/4/1 🔵 Piperlonguminina (piperlongumina) Senolítico experimental (inducción de estrés oxidativo selectivo) I–II 0/2/1 🔵 Dasatinib + Quercetina (D+Q): Combinación fármaco (dasatinib, uso hospitalario/oncológico) + flavonoide. Es la combinación senolítica con mayor número de ensayos clínicos en humanos: reducción confirmada de marcadores de senescencia en un ensayo abierto en enfermedad renal diabética, mejora de la función física en fibrosis pulmonar idiopática, y ensayos en curso sobre deterioro cognitivo (STAMINA, NCT05422885) y trastornos psiquiátricos. Dasatinib es un medicamento de prescripción; no es un ingrediente apto para un suplemento nutricional de venta libre. Fisetina: En el cribado original de diez flavonoides, la fisetina fue el senolítico más potente in vitro y extendió la vida media y máxima en ratones de edad avanzada. La evidencia en humanos es todavía incipiente (seguridad y biodisponibilidad), sin ensayos de resultado funcional publicados a gran escala. Quercetina (aislada): Su reputación senolítica procede casi enteramente de la combinación con dasatinib; en solitario la actividad senolítica es débil. Amplia base de datos de seguridad como suplemento independiente. Curcumina: Mostró actividad senolítica débil en el mismo cribado de flavonoides que identificó la fisetina. Biodisponibilidad oral muy limitada sin sistemas de formulación especializados (piperina, nanopartículas, fosfolípidos). Piperlonguminina (piperlongumina): Evidencia casi exclusivamente preclínica in vitro; no recomendable para formulación de consumo sin caracterización toxicológica adicional. B. Autofagia, mTOR y AMPK Sustancias que modulan la vía mTOR (diana de rapamicina) o activan AMPK, favoreciendo la autofagia y la restricción calórica simulada. Compuesto Mecanismo principal Nivel evid. H/S/B (0-5) Etiq. Espermidina Inductor de autofagia (hipusinación de eIF5A, activación de TFEB) III–IV 3/4/2 🟢 Rapamicina (sirolimus) Inhibidor de mTORC1 IV 3/3/3 🟢 Metformina Activador de AMPK / inhibidor del complejo I mitocondrial III–IV 2/4/4 🔵 Berberina Activador de AMPK de origen vegetal III–IV 3/3/2 🔵 Resveratrol Activador propuesto de SIRT1 (controvertido); polifenol de la uva II–III 2/4/1 🔵 Trehalosa Inductor de autofagia independiente de mTOR I–II 0/4/2 🔵 Espermidina: Poliamina natural cuya síntesis endógena aumenta con el ayuno y media parte del efecto autofágico de la rapamicina en modelos animales. Cardioprotección y extensión de vida en ratones (Eisenberg et al., 2016). En humanos: mejoras cognitivas preliminares en un ensayo piloto en personas mayores con demencia, pero un ensayo controlado de 2024 encontró efectos mínimos sobre los niveles circulantes con 40 mg/día, señal de que la relación dosis–respuesta en humanos aún no está bien caracterizada. Precaución teórica (no clínicamente demostrada) en cáncer activo por su papel en la proliferación celular. Rapamicina (sirolimus): Fármaco de prescripción (inmunosupresor en trasplantes). El ensayo PEARL (2025, n=114, 48 semanas, dosis bajas intermitentes) mostró seguridad y mejoras modestas en masa magra y bienestar en mujeres, sin alcanzar el objetivo primario de grasa visceral. Una revisión sistemática en Lancet Healthy Longevity concluyó que ningún ensayo existente demuestra todavía que la rapamicina extienda la vida o frene claramente el envejecimiento en adultos sanos. No es un ingrediente de suplemento; su uso fuera de indicación requiere supervisión médica. Metformina: Fármaco de prescripción para diabetes tipo 2 con señal epidemiológica de menor mortalidad en diabéticos tratados frente a no diabéticos. El ensayo MET-PREVENT (2025, n=72) no mostró beneficio en rendimiento físico en personas mayores con sarcopenia y registró más hospitalizaciones en el grupo metformina. El ensayo definitivo TAME (Targeting Aging with Metformin, n≈3000) aún no ha comenzado reclutamiento a gran escala. Berberina: Amplia literatura sobre efectos en glucemia y lípidos comparable en magnitud (no en mecanismo completo) a la metformina en estudios metabólicos; evidencia geroprotectora específica (healthspan/lifespan) mucho más limitada que la metabólica. Resveratrol: El mecanismo de activación directa de SIRT1 in vivo a dosis nutricionales es objeto de controversia científica de larga data. Biodisponibilidad oral baja. Los ensayos humanos muestran resultados heterogéneos sobre marcadores metabólicos y cardiovasculares. Trehalosa: Disacárido con actividad autofágica bien descrita in vitro y en modelos animales de proteinopatías; evidencia en humanos prácticamente inexistente para fines de geroprotección. C. Metabolismo NAD⁺ y sirtuinas Precursores y cofactores relacionados con la biosíntesis de NAD⁺, cuyo descenso con la edad afecta a la función de las sirtuinas, PARP y CD38. Compuesto Mecanismo principal Nivel evid. H/S/B (0-5) Etiq. Nicotinamida mononucleótido (NMN) Precursor directo de NAD⁺ (vía de rescate) IV 3/4/3 🟢 Nicotinamida ribósido (NR) Precursor de NAD⁺ (vía alternativa a NMN) IV 3/4/3 🟢 Niacinamida (vitamina B3 / nicotinamida) Precursor de NAD⁺ de uso clínico consolidado IV 4/5/4 🔵 Pterostilbeno Análogo metilado del resveratrol con mayor biodisponibilidad oral II–III 1/4/3 🔵 Nicotinamida mononucleótido (NMN): Múltiples ensayos aleatorizados confirman de forma consistente el aumento de NAD⁺ en sangre. Sin embargo, metanálisis recientes muestran que la mayoría de los desenlaces clínicamente relevantes (glucosa, lípidos) no difieren significativamente frente a placebo, y una revisión advierte de una posible sobreestimación de los beneficios divulgados frente a la evidencia disponible. Nicotinamida ribósido (NR): Comparado cabeza a cabeza con NMN y nicotinamida, tanto NR como NMN elevan de forma sostenida el NAD⁺ en sangre completa, mientras que la nicotinamida solo produce un efecto agudo transitorio. Evidencia sobre fuerza y masa muscular en personas mayores calificada como no concluyente en revisiones sistemáticas recientes. Niacinamida (vitamina B3 / nicotinamida): Décadas de uso clínico dermatológico y como vitamina esencial; efecto agudo transitorio sobre NAD⁺ circulante frente al efecto sostenido de NR/NMN. Pterostilbeno: Mejor perfil farmacocinético que el resveratrol; base de evidencia humana todavía reducida en comparación. D. Mitocondria y bioenergética Compuestos que apoyan la biogénesis mitocondrial, la mitofagia o la cadena de transporte de electrones. Compuesto Mecanismo principal Nivel evid. H/S/B (0-5) Etiq. Urolitina A Activador de mitofagia (metabolito posbiótico de elagitaninos) IV–V 4/4/3 🟢 Coenzima Q10 (ubiquinona/ubiquinol) Componente de la cadena de transporte de electrones; antioxidante IV 4/5/2 🔵 Pirroloquinolina quinona (PQQ) Cofactor redox, estimulador de biogénesis mitocondrial (PGC-1α) II–III 2/4/2 🔵 Ácido alfa-lipoico Cofactor mitocondrial, antioxidante regenerador de glutatión III–IV 3/4/2 🔵 L-carnitina Transportador de ácidos grasos de cadena larga a la mitocondria III–IV 3/4/3 🔵 Urolitina A: Primer ensayo en humanos (Nature Metabolism, 2019) confirmó seguridad, biodisponibilidad oral y una firma molecular de mejor salud mitocondrial en músculo esquelético de adultos mayores. Un ensayo aleatorizado posterior en adultos de mediana edad mostró mejoras de aproximadamente un 12 % en fuerza muscular tras 4 meses; un ensayo en adultos de 65–90 años no alcanzó significación en el criterio de valoración primario pero sí en biomarcadores plasmáticos y resistencia muscular. Es uno de los candidatos con evidencia clínica humana más sólida de esta biblioteca. Coenzima Q10 (ubiquinona/ubiquinol): Uso clínico consolidado en depleción inducida por estatinas y en insuficiencia cardíaca (ensayo Q-SYMBIO); la forma ubiquinol mejora la absorción oral respecto a la ubiquinona. Pirroloquinolina quinona (PQQ): Evidencia preclínica robusta sobre biogénesis mitocondrial; ensayos humanos pequeños, principalmente sobre marcadores cognitivos y de fatiga. Ácido alfa-lipoico: Uso clínico establecido en neuropatía diabética; biodisponibilidad oral variable según la forma (R- vs. racémica). L-carnitina: Papel bien establecido en el metabolismo de ácidos grasos; los ensayos sobre sarcopenia y fatiga relacionada con la edad muestran resultados mixtos. E. Inflamación crónica de bajo grado (inflammaging) Sustancias con actividad antiinflamatoria descrita sobre vías como NF-κB, NLRP3 o el eje de citoquinas proinflamatorias. Compuesto Mecanismo principal Nivel evid. H/S/B (0-5) Etiq. Ácidos grasos omega-3 (EPA/DHA) Precursores de mediadores especializados de resolución (resolvinas, protectinas) IV–V 5/5/3 🔵 Sulforafano Activador de la vía NRF2 (defensa antioxidante endógena) II–III 2/4/2 🔵 Epigalocatequina galato (EGCG, té verde) Polifenol catequina con actividad antiinflamatoria y antioxidante III–IV 3/3/2 🔵 Hidroxitirosol Polifenol del olivo, antiinflamatorio y antioxidante II–III 2/4/2 🔵 Boswellia serrata (ácidos boswélicos) Inhibidor de 5-lipooxigenasa II–III 2/3/1 🔵 Curcumina (referencia cruzada, ver categoría A) Antiinflamatorio NF-κB / senomórfico débil III 3/4/1 🔵 Ácidos grasos omega-3 (EPA/DHA): Base de evidencia clínica extensa en desenlaces cardiovasculares e inflamatorios; entre los compuestos de esta biblioteca con mayor volumen de ensayos aleatorizados de gran tamaño. Sulforafano: Evidencia preclínica muy sólida sobre activación de NRF2; ensayos humanos centrados sobre todo en biomarcadores de detoxificación más que en desenlaces de envejecimiento. Epigalocatequina galato (EGCG, té verde): Advertencia de seguridad relevante: dosis altas concentradas (extracto, no infusión) se han asociado a hepatotoxicidad en casos reportados; el margen de seguridad debe respetarse estrictamente en cualquier formulación. Hidroxitirosol: Vinculado a los beneficios cardiovasculares de la dieta mediterránea; evidencia de intervención aislada (fuera del contexto dietético) más limitada. Boswellia serrata (ácidos boswélicos): Evidencia clínica concentrada en artrosis/artritis; biodisponibilidad oral limitada sin formulación específica. Curcumina (referencia cruzada, ver categoría A): Ver ficha completa en la categoría A (Senescencia); se incluye aquí solo como referencia cruzada, no se duplica en el recuento total de 50. F. Proteostasis y defensa antioxidante endógena Compuestos que sostienen el sistema de eliminación de proteínas dañadas o refuerzan las defensas antioxidantes endógenas sin bloquear señales adaptativas de estrés (hormesis). Compuesto Mecanismo principal Nivel evid. H/S/B (0-5) Etiq. N-acetilcisteína (NAC) Precursor de glutatión, donante de grupos tiol III–IV 3/4/3 🔵 Glutatión (oral) Antioxidante endógeno maestro II 1/4/1 🔵 Astaxantina Carotenoide antioxidante de amplio espectro II–III 2/4/2 🔵 Ergotioneína Aminoácido-tiol acumulado selectivamente en tejidos vía transportador OCTN1 I–II 1/4/3 🔵 Alfa-tocoferol (vitamina E) Antioxidante liposoluble de membrana IV 4/4/3 🔵 N-acetilcisteína (NAC): Precursor clínicamente consolidado del glutatión; estudiado en combinación con glicina ("GlyNAC") en adultos mayores para restaurar niveles de glutatión y marcadores de estrés oxidativo. Glutatión (oral): La suplementación oral directa tiene biodisponibilidad limitada por degradación digestiva; los precursores (NAC, glicina, cisteína) suelen ser más eficaces para elevar el glutatión intracelular. Astaxantina: Evidencia preclínica extensa sobre protección oxidativa; ensayos humanos concentrados en piel, ojo y rendimiento físico, con tamaños muestrales moderados. Ergotioneína: Interés creciente por asociacione