Retinoic acid activates Hoxb4 chromatin

Retinoic acid activates the Hoxb4 gene in rhombomere 7 (r7) by binding the retinoic acid receptor Rarb (Folberg et al. 1999) and perhaps Rara in Rar:Rxr dimers bound to retinoic acid response elements (RAREs) located in the 3' flanking region of the Hoxb4 gene (Morrison et al. 1997, Gould et al. 1998), causing dissociation of corepressors and recruitment of coactivators (inferred from Hoxa1, Gillespie and Gudas 2007, Kashyap and Gudas 2010). Hoxb4 maintains its own expression by binding and activating its own promoter (Gould et al. 1997, Serpente et al. 2005).<br>In embryonic stem cells treated with retinoic acid (Kashyap et al. 2011, Mazzoni et al. 2013) and in human cells, activation of chromatin at the Hoxb4 gene is due to loss of methylation of lysine-27 at histone H3 (H3K27me3, Kashyap et al. 2011, Mazzoni et al. 2013), loss of Polycomb repressive complex 2 (PRC2, Mazzoni et al. 2013), and gain of H3K4me3 (Kashyap et al. 2011). The Mll1 and Mll2 complexes methylate H3K4 at Hoxb4 in fibroblasts (Wang et al. 2009). In human cells the histone demethylase KDM6A (UTX) binds the HOXB4 gene and participates in demethylating H3K27me3. Other factors may be involved in demethylation (Shpargel et al. 2014).

维甲酸通过结合维甲酸受体Rarb（Folberg等，1999年）及可能存在于Hoxb4基因3'侧翼区域的维甲酸反应元件（RAREs）上的Rara-Rxr二聚体（Morrison等，1997年，Gould等，1998年），激活Hoxb4基因在菱形区7（r7）的表达，导致核心抑制因子解离和共激活因子的募集（由Hoxa1推断，Gillespie和Gudas，2007年，Kashyap和Gudas，2010年）。Hoxb4通过结合并激活自身的启动子来维持其自身的表达（Gould等，1997年，Serpente等，2005年）。在经维甲酸处理的胚胎干细胞（Kashyap等，2011年，Mazzoni等，2013年）以及人体细胞中，Hoxb4基因的染色质激活是由于组蛋白H3的赖氨酸-27（H3K27me3）甲基化程度的降低（Kashyap等，2011年，Mazzoni等，2013年），Polycomb抑制复合体2（PRC2，Mazzoni等，2013年）的缺失，以及H3K4me3的增加（Kashyap等，2011年）。Mll1和Mll2复合体在成纤维细胞中甲基化Hoxb4的H3K4（Wang等，2009年）。在人体细胞中，组蛋白去甲基化酶KDM6A（UTX）与HOXB4基因结合并参与H3K27me3的去甲基化。其他因素可能也参与了去甲基化过程（Shpargel等，2014年）。