联用小分子化合物通过诱导肝细胞去分化为肝祖细胞实现促进移植肝细胞的再生

肝移植是治疗终末期肝病唯一的方法，但能用于移植的肝脏非常有限，因此极大的限制了肝移植的运用。肝细胞是肝脏内最主要的功能细胞，使用肝细胞移植替代肝移植是目前最有前景的研究方向之一。目前，肝细胞移植最大的障碍是移植细胞整合率较低和增值率较差。因此，解析移植肝细胞体内增殖的机制，并开发促移植肝细胞体内增殖的方法非常重要。在此项研究中，我们通过分析肝细胞移植后在体内的增殖过程，发现移植的成熟肝细胞会首先去分化为肝祖细胞进行扩增，当增殖结束后会重新分化为成熟的肝细胞。肝细胞在体内的增殖能力与其肝祖细胞相关基因表达水平有很强的相关性。我们猜想，若能促进移植肝细胞的去分化过程，将可能加速移植肝细胞的体内增殖。通过筛选，我们发现联用小分子化合物Y-27632（Y，Rock信号通路抑制剂）和CHIR99021（C，Wnt通路抑制剂）可以诱导肝细胞去分化为肝祖细胞（YC induced hepatic progenitor cells，YC-iHPCs）进行扩增，YC-iHPCs可以在体外连续传代30代以上，并一直具有分化为成熟肝细胞（YC induced mature hepatocytes, YC-iMHs）的能力。进一步的体内实验表明，联用YC可以促进移植肝细胞在体内去分化为肝祖细胞，并可以加速移植肝细胞的体内增殖。综上，该研究发现了移植肝细胞在体内增殖的新机制，并建立了利用小分子药物促进移植肝细胞体内增殖的新方法。此研究对解析移植肝细胞在体内的增殖机制具有重要意义，为肝细胞移植的临床运用打下基础。