PACAP Sirtuin3 alleviates cognitive impairment through autophagy in Alzheimer's disease

自噬在神经退行性病变的发病机制中起关键作用。目前尚未有研究专门探讨垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）与自噬的关系，尤其是在阿尔茨海默病（AD）背景下。本研究通过体外模型、体内实验及临床样本，系统探究PACAP与自噬在AD中的相互作用机制。对AD模型小鼠进行为期4周的鼻内给药（6μl 0.1mg/ml PACAP溶液），通过行为学分析评估PACAP的治疗效果。采用实时定量PCR、RNA测序、免疫荧光和蛋白质印迹等技术解析PACAP的作用机制。从人血清中提取外泌体，通过酶联免疫吸附试验检测自噬通路。实验全程深入探究PACAP与自噬的临床治疗意义。自噬功能受损是β淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白沉积的关键环节；PACAP能增强自噬功能并改善认知障碍。RNA测序揭示PI3K-AKT、mTOR和AMPK三条可能参与AD进展的信号通路。体内外实验表明，敲除sirtuin3会削弱PACAP恢复自噬功能的能力，导致吞噬功能失调及pTau、Tau和Aβ的异常积聚。此外，人血清中自噬标志物MAP1LC3与PACAP呈显著正相关。PACAP通过sirtuin3介导的自噬通路逆转AD诱导的认知功能障碍，人血清MAP1LC3与PACAP存在正向关联。该发现为鼻内给予PACAP及sirtuin3激动剂治疗AD提供了理论依据。