人类内胚层干细胞治疗急性肝衰竭的疗效评估与机制研究

急性肝衰竭（Acute liver failure, ALF）是一种病程发展快速且死亡率很高的重症肝病。病毒感染和药物中毒是引起ALF的两大主要诱因。ALF的主要症状是肝实质细胞大量坏死或凋亡、肝功能的丧失以及免疫系统的失调，同时伴有其他综合症状包括肝性脑病、高氨血症等等。目前临床治疗ALF的唯一有效手段是肝脏移植，但该方法有着供体肝脏稀缺、因术后排异反应需要长期的免疫抑制等难以解决的问题。因此，寻找肝脏移植的代替疗法来治疗ALF是重要的研究方向。干细胞治疗是可能解决该问题的新研究方向，如间充质干细胞在移植到ALF大鼠后可以通过分泌免疫调节因子IL10、IL6等作用来缓解ALF的病症。我们发现人类内胚层干细胞（Human endodermal stem cell, hEnSC），作为一种新型的可以分化为肝实质细胞的干细胞系，在不同模型动物身上对于ALF都有着很好的治疗效果，表现在能够大幅度提高动物生存率，减少肝功能损伤等。hEnSC移植ALF大鼠肝脏后对于多种肝脏免疫细胞有着调节作用，使ALF大鼠肝脏内促炎型巨噬细胞向抗炎型转变，同时降低T helper 1、T helper 17这类促炎型辅助性T细胞的比例。我们对肝脏中状态变化巨大的巨噬细胞进行了单细胞测序，发现了在ALF状况下，肝脏中的巨噬细胞干扰素通路 （Interferon, IFN）被激活，而在移植了hEnSC的肝脏中则被非常显著地抑制。这表明了巨噬细胞IFN通路的激活对于ALF病程有着重要影响。体外进行的hEnSC与巨噬细胞的共培养表明，hEnSC可以通过旁分泌方式抑制巨噬细胞中的IFN通路激活。且在小鼠肝脏活体成像实验中可以观察到hEnSC向肝脏巨噬细胞迁移及细胞间的直接接触。通过单细胞数据的分析，我们还发现hEnSC是通过分泌一个与免疫相关的蛋白Cystatin SN （CST1）来抑制巨噬细胞的IFN通路的。体外生化实验还表明，CST1与IFNγ的受体IFNGR1、IFNGR2有直接结合，可以通过与IFNγ竞争性结合的方式，降低IFN通路的下游激活。综上，hEnSC通过分泌CST1抑制巨噬细胞IFN激活，使得肝巨噬细胞向抗炎方向转变，从而调节免疫挽救ALF动物。这些研究表明了hEnSC为ALF的治疗提供了新的思路和可能，CST1的免疫调节作用也值得进一步研究与应用。