CRYAB_Kla92 Lactylation Drives Hypertrophy of Ligamentum Flavum via S100A16/RAGE-Mediated Glycolysis-Fibrosis Positive Feedback Loop

由黄韧带肥大引起的腰椎狭窄（LSS）是下肢功能障碍的主要原因;然而，其根本的发病机制尚不明确。我们展示了代谢重编程和表观遗传修饰协同推动HLF通过糖酵解-乳酸化-纤维化轴的进展。我们证明HLF组织表现出增强的糖酵解，表现为细胞外酸化速率升高、ATP产生增加、糖酵解酶上调，以及乳酸积累与组织厚度呈正相关。质谱法鉴CRYAB赖氨酸92乳酸化（CRYAB_K92la）为HLF中显著上调的修饰。CRYAB_K92的乳化促进人黄纹韧带细胞中的纤维化，而乳化阻断突变CRYAB_K92R减弱乳酸诱导的纤维化和增殖。从机制上看，CRYAB_K92la增强S100A16转录，通过抑制蛋白质降解稳定S100A16蛋白，并增强CRYAB-S100A16结合，共同上调S100A16表达。上调S100A16激活RAGE信号通路，进一步促进乳酸释放和ATP生成，形成正反馈回路，促进糖酵解、乳酸生成和纤维化。这些发现揭示了HLF发病机制中一个新的调控轴，并确定CRYAB乳糖化、S100A16和RAGE通路是LSS潜在的治疗靶点。