ALK mutants bind STAT3

The STAT3 signaling pathway is a major downstream target of several oncogenic ALK proteins (Zamo et al, 2002; Zhang et al, 2002; Amin et al, 2003; Chiarle et al, 2003; Chiarle et al, 2005; Koivunen et al, 2008; Takezawa et al, 2011; Cerchietti et al, 2011; Wong et al, 2011; Okubo et al, 2012; Cazes et al, 2013; reviewed in Chiarle et al, 2008; Hallberg and Palmer 2013; Hallberg and Palmer, 2016). STAT3 is phosphorylated at tyrosine 705 downstream of active ALK and oncogenic ALK fusion proteins and contributes to cellular survival (Zamo et al, 2002; Zhang et al, 2002; Amin et al, 2003; Chiarle et al, 2003; Chiarle et al, 2005; reviewed in Chiarle et al, 2008; Palmer et al, 2009).
Whether STAT3 activation downstream of ALK is mediated directly by the receptor itself or depends on JAK3 is controversial (Zhang et al, 2002; Han et al 2006 a,b; Lai et al, 2005; Marzec et al. 2005; Shi et al, 2006; reviewed in Palmer et al, 2009). STAT3 is also phosphorylated at serine 727 in a manner that depends on the PI3K, mTOR and MAPK pathways. The functional significance of S727 phsophorylation is not entirely clear (Gambi et al, 2019). STAT3 supports cell survival by promoting the expression of a number of cell cycle and anti-apoptotic genes (reviewed in Chiarle et al, 2008).

STAT3信号通路是多种致癌性ALK蛋白（Zamo等，2002年；张等，2002年；Amin等，2003年；Chiarle等，2003年；Chiarle等，2005年；Koivunen等，2008年；Takezawa等，2011年；Cerchietti等，2011年；Wong等，2011年；Okubo等，2012年；Cazes等，2013年；参见Chiarle等，2008年；Hallberg和Palmer，2013年；Hallberg和Palmer，2016年）的主要下游靶点。STAT3在活性ALK和致癌性ALK融合蛋白下游的酪氨酸705位发生磷酸化，从而促进细胞存活（Zamo等，2002年；张等，2002年；Amin等，2003年；Chiarle等，2003年；Chiarle等，2005年；参见Chiarle等，2008年；Palmer等，2009年）。关于ALK下游STAT3的激活是否直接由受体本身介导，还是依赖于JAK3，尚存在争议（张等，2002年；Han等，2006年a,b；Lai等，2005年；Marzec等，2005年；Shi等，2006年；参见Palmer等，2009年）。STAT3在丝氨酸727位也发生磷酸化，其磷酸化方式依赖于PI3K、mTOR和MAPK途径。S727磷酸化的功能意义尚不明确（Gambi等，2019年）。STAT3通过促进多种细胞周期和抗凋亡基因的表达来支持细胞存活（参见Chiarle等，2008年）。