GRIT-Atlas

GRIT-Atlas（胶质母细胞瘤治疗抗性图谱）是迄今为止最全面的IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM）单细胞和空间分辨率资源。该数据集包含978,065个细胞和296个样本，涵盖了从初次诊断到标准治疗（SOC）和组合免疫治疗（ICB + 抗血管生成治疗）后复发的疾病演变全过程。通过空间转录组学，研究团队在48个患者切片中识别出一个由cNMF7（MES样）恶性细胞、分化受阻的E-MDSCs和分泌VI型胶原的myCAFs组成的核心功能单元。这一单元在缺氧微血管增殖（MVP）和假栅栏状坏死（PAN）微环境中特异性定植。研究还揭示了myCAFs通过胶原/纤连蛋白-CD44信号轴作为基质建筑师，构建纤维化支架以物理排除细胞毒性T细胞并维持恶性可塑性。GRIT-Atlas (Glioblastoma Therapy Resistance Atlas) is the most comprehensive single-cell and spatially resolved resource for IDH-wildtype glioblastoma (GBM) to date. This dataset encompasses 978,065 cells and 296 samples, covering the entire disease evolution trajectory from initial diagnosis to recurrence following standard-of-care (SOC) therapy and combined immunotherapy (ICB + anti-angiogenic therapy). Through spatial transcriptomics, the research team identified a core functional unit consisting of cNMF7 (MES-like) malignant cells, differentiation-impaired E-MDSCs, and type VI collagen-secreting myCAFs in 48 patient tissue sections. This unit specifically colonizes the microenvironments of hypoxic microvascular proliferation (MVP) and pseudopalisading necrosis (PAN). The study also revealed that myCAFs act as stromal architects via the collagen/fibronectin-CD44 signaling axis, constructing a fibrotic scaffold that physically excludes cytotoxic T cells and sustains malignant plasticity.

原始信息汇总

GRIT-Atlas 数据集概述

数据集基本信息

• 数据集名称：GRIT-Atlas (Glioblastoma Resistance Insights from Treatment Atlas)
• 核心描述：一个全面的治疗诱导的胶质母细胞瘤耐药性图谱，采用整合的单细胞和空间分辨多组学方法，解析IDH野生型胶质母细胞瘤治疗诱导演变过程中的细胞与空间逻辑。
• 数据规模：包含来自296个样本的978,065个细胞。
• 数据覆盖范围：捕获从原发性诊断到标准治疗（SOC）后复发以及联合免疫治疗（ICB + 抗血管生成治疗）后的完整疾病演变谱。

主要科学发现

• 空间耐药性三联体：通过对48个患者切片进行空间转录组学分析，识别出一个由cNMF7（MES样）恶性细胞、分化停滞的E-MDSCs和分泌VI型胶原的myCAFs组成的核心功能单元。
• 生态位特异性耐药：该三联体特异性定植于缺氧微血管增生（MVP）和假栅栏状坏死（PAN）生态位。
• 机制见解：研究表明，myCAFs作为基质架构者，通过胶原/纤连蛋白-CD44信号轴构建纤维化支架，以物理方式排除细胞毒性T细胞并维持恶性可塑性。

数据内容与文件

所有处理后的数据对象均托管于Zenodo平台：https://zenodo.org/records/18009414

1. 全局整合数据

• IntegratedData.zip：完整的GRIT-Atlas主Seurat/AnnData对象，包含批次校正的UMAP坐标、治疗状态、临床反应标签和谱系注释。

2. 高分辨率谱系对象

• Malignant.qs：详细描述了11种功能状态（cNMF），包括耐药相关的**cNMF7（MES样）**状态和恶性神经元样（NEU）状态。
• Myeloid.zip：对349,583个髓系细胞（23个亚群）进行高分辨率亚聚类，突出显示了E-MDSC.ADM.HIF1A。
• Lymphocyte.zip：对36个淋巴样亚群进行详细注释，包括细胞毒性T细胞和耗竭的Tex.03.ALDOA.MIF。
• Stroma.qs：处理后的基质区室（CAFs、周细胞、SMCs），特别注释了myCAF.02.COL6亚群。
• Endothelial.qs：对ECs进行高分辨率映射，表征了免疫耐药亚群（Vein.VCAM1和Arterial.01.DKK2）。

3. 空间转录组学与通讯数据

• GRIT-Atlas_RCTDres.zip：包含48个胶质母细胞瘤患者切片（10x Visium）的RCTD权重矩阵和MistyR重要性值。
• CellChat.zip：记录“空间耐药性三联体”内通讯的处理对象，重点关注胶原-CD44轴。

计算流程模块

分析流程模块化为四个关键计算阶段：

1. 图谱构建：质量控制、协变量回归、BBKNN。
2. 恶性细胞表型分析：共识NMF（cNMF）。
3. 空间景观分析与梯度：RCTD、MistyR和SPATA2。
4. 生态位通讯验证：CellChat建模。

软件要求

• Python环境（v3.10+）：需安装scanpy、bbknn、omicverse、infercnvpy等包。
• R环境（v4.3+）：需安装Seurat、spacexr（RCTD）、mistyR、CellChat、SPATA2等包。

许可信息

• 代码：采用MIT许可证（https://opensource.org/licenses/MIT）。
• 数据：采用知识共享零（CC0）许可证（https://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/）。

引用

如需使用GRIT-Atlas的代码或数据，请引用：

Wang F, et al. (2025). A Comprehensive Treatment-Induced Resistance Atlas of Glioblastoma Reveals a Fibrotic Niche Shielding the Tumor from Immunotherapy.bioRxiv 2025.12.25.696471; doi: https://doi.org/10.64898/2025.12.25.696471

联系人

• 姓名：Fei Wang, MD
• 单位：苏州大学附属第一医院神经外科及脑与神经研究实验室
• 邮箱：[e-mail]

搜集汇总

数据集介绍

构建方式

在神经肿瘤学领域，深入解析胶质母细胞瘤治疗耐药性的细胞与空间机制是当前研究的关键挑战。GRIT-Atlas的构建采用了整合单细胞与空间分辨多组学的前沿策略，系统收集了来自296个样本的978,065个细胞，全面覆盖了从原发性诊断到标准治疗及联合免疫治疗后复发的疾病演进全过程。研究团队通过严谨的质量控制、协变量回归以及BBKNN批次校正技术，构建了一个高分辨率的统一图谱，并运用共识非负矩阵分解（cNMF）对恶性细胞进行功能状态鉴定，同时利用空间转录组学技术对48个患者组织切片进行分析，从而精准解构了治疗诱导的肿瘤进化逻辑。

特点

该图谱的核心特征在于其前所未有的规模与深度，不仅囊括了近百万个细胞的单细胞数据，还整合了空间转录组信息，实现了细胞表型与组织微环境的关联映射。研究揭示了一个由cNMF7（间质样）恶性细胞、分化受阻的E-MDSCs以及分泌VI型胶原的肌成纤维细胞样癌症相关成纤维细胞（myCAFs）构成的“空间耐药三联体”。这一功能单元特异性地定位于缺氧微血管增生和假栅栏状坏死生态位，并通过胶原/纤连蛋白-CD44信号轴构建纤维化支架，物理性排斥细胞毒性T细胞，从而维持恶性可塑性，为理解胶质母细胞瘤的免疫逃逸提供了全新的空间视角。

使用方法

为便于科研人员利用这一宝贵资源，GRIT-Atlas提供了完整的可复现计算流程与经过处理的数据对象。用户可通过Zenodo数据仓库获取包括整合主对象、高分辨率谱系对象及空间通讯数据在内的全套数据。分析方法模块化分为四个核心阶段：单细胞图谱构建与预处理、恶性细胞表型分析、空间景观建模与梯度分析以及生态位通讯验证。研究者可依据提供的Python与R脚本，利用Scanpy、Seurat、RCTD、MistyR及CellChat等工具，在自己的计算环境中重现分析结果，或基于此高质量数据开展新的探索，以深入挖掘胶质母细胞瘤治疗耐药的潜在机制。

背景与挑战

背景概述

胶质母细胞瘤作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其治疗后的耐药复发是临床面临的核心难题。GRIT-Atlas数据集由苏州大学第一附属医院等机构的研究团队于2025年构建，旨在通过整合单细胞与空间多组学技术，系统解析IDH野生型胶质母细胞瘤在标准治疗及免疫联合疗法压力下的演化轨迹。该图谱涵盖了来自296个样本的978,065个细胞，精确刻画了从原发到复发的疾病全周期动态，揭示了缺氧微血管增生和假栅栏状坏死微环境中特定的耐药细胞单元。这项研究为理解肿瘤微环境的适应性重塑提供了高分辨率蓝图，对推动精准免疫治疗策略具有深远影响。

当前挑战

在构建GRIT-Atlas过程中，研究团队面临多重技术挑战。单细胞与空间转录组数据的整合需要克服批次效应与规模差异，为此采用了BBKNN等算法进行校正。鉴定耐药相关的恶性细胞状态依赖共识非负矩阵分解技术，而空间微环境解析则需借助RCTD、MistyR等多重模型推断细胞互作网络。此外，如何从海量数据中提取具有生物学意义的耐药枢纽——即由间质样恶性细胞、分化停滞的髓源性抑制细胞及胶原分泌型癌症相关成纤维细胞构成的三元结构——并验证其通过胶原-纤连蛋白-CD44轴介导的物理屏蔽机制，构成了数据分析的核心难点。这些挑战的解决为复杂肿瘤生态系统的多尺度研究建立了方法论范例。

常用场景

经典使用场景

在神经肿瘤学领域，GRIT-Atlas数据集为解析胶质母细胞瘤治疗诱导的耐药性提供了高分辨率的多组学视角。该数据集整合了近百万个细胞的单细胞转录组与空间转录组数据，经典应用场景在于系统描绘肿瘤从初诊到复发过程中细胞状态的动态演变。研究人员能够利用其模块化分析流程，深入探究恶性细胞、免疫细胞和基质细胞在特定微环境中的相互作用，从而揭示耐药性形成的空间逻辑与分子基础。

衍生相关工作

基于GRIT-Atlas丰富的数据资源，已衍生出多项聚焦于肿瘤空间异质性和治疗抵抗的经典研究工作。这些研究进一步拓展了其分析框架，例如利用其细胞通讯网络数据开发新的细胞间相互作用预测算法，或借鉴其耐药性生态位模型来研究其他实体瘤的免疫治疗失效机制。该数据集也为开发整合多组学数据的计算工具提供了基准测试平台，推动了空间转录组学分析方法和肿瘤生态系统计算模型的发展与标准化。

数据集最近研究

最新研究方向

在神经肿瘤学领域，胶质母细胞瘤的治疗抵抗机制一直是研究焦点。GRIT-Atlas数据集通过整合单细胞与空间多组学技术，构建了涵盖近百万细胞的高分辨率图谱，揭示了治疗诱导的肿瘤进化轨迹。前沿研究聚焦于识别由MES样恶性细胞、E-MDSCs和myCAFs构成的“空间抵抗三联体”，该结构在缺氧微血管增殖和假栅栏坏死区域形成特异性生态位。机制层面，研究阐明了肌成纤维细胞通过胶原/纤连蛋白-CD44信号轴构建纤维化支架，从而物理排斥细胞毒性T细胞并维持恶性可塑性，为克服免疫治疗抵抗提供了新的靶向策略。这一发现不仅深化了对肿瘤微环境空间异质性的理解，也为联合治疗策略的设计奠定了分子基础。