LEF1, CTNNB1 and MITF-M bind the MITF promoter

WNT3A and WNT1 promote melanocyte lineage development, expansion of melanocytes from neural crest cells and expression of the melanocyte-specific isoform of MITF (Ikeya et al, 1997; Dorsky et al, 1998; Dunn et al, 2005; Takeda et al, 2000). In response to WNT3A, LEF1 and CTNNB1 (beta catenin) bind to 3 LEF1 elements in the M-promoter of MITF to drive expression, as assessed by EMSA, ChIP and reporter gene assays. Mutation of the LEF1 binding site abolishes both the interaction of LEF1 with the promoter and the activation of MITF-M expression (Takeda et al, 2000; Dorsky et al, 2000; Widlund et al, 2002). <br>MITF protein has been shown to interact with LEF1 by co-immunoprecipitation, and MITF-M stimulates its own expression in a manner that is independent of its DNA binding (Saito et al, 2002, Wang et al 2018). MITF also interacts directly with CTNNB1 (beta-catenin) at MITF-dependent promoters and may redirect CTNNB1 away from canonical WNT transcriptional targets during melanocyte development and melanoma progression (Schepsky et al, 2006).
MITF-responsive transcription is dose-dependent, with MITF-M synergizing with LEF1 at lower concentrations to stimulate its own transcription, but inhibiting expression at higher doses.<br>WNT-, beta-catenin- and LEF1-driven MITF expression is also seen in melanoma cell lines, where MITF contributes to proliferation and survival (Widlund et al, 2002).

WNT3A 与 WNT1 促进黑色素细胞谱系发育，从神经嵴细胞中扩展黑色素细胞，并表达黑色素细胞特异性 MITF（MITF-I）异构体（Ikeya 等人，1997年；Dorsky 等人，1998年；Dunn 等人，2005年；Takeda 等人，2000年）。在响应 WNT3A 时，LEF1 和 CTNNB1（β-连环蛋白）与 MITF 的 M 启动子中的 3 个 LEF1 元素结合，以驱动其表达，这一过程可通过 EMSA、ChIP 和报告基因实验进行评估。LEF1 结合位点的突变将消除 LEF1 与启动子的相互作用以及 MITF-M 表达的激活（Takeda 等人，2000年；Dorsky 等人，2000年；Widlund 等人，2002年）。MITF 蛋白已被证明通过共免疫沉淀与 LEF1 相互作用，并且 MITF-M 以独立于其 DNA 结合的方式刺激其自身表达（Saito 等人，2002年，Wang 等人，2018年）。MITF 还可直接影响 CTNNB1（β-连环蛋白）在 MITF 依赖性启动子上的结合，并在黑色素细胞发育和黑色素瘤进展过程中可能将 CTNNB1 从经典的 WNT 转录靶点重新定向（Schepsky 等人，2006年）。MITF 响应的转录呈剂量依赖性，MITF-M 在较低浓度下与 LEF1 协同刺激其自身转录，但在较高剂量下抑制表达。由 WNT、β-连环蛋白和 LEF1 驱动的 MITF 表达还可见于黑色素瘤细胞系中，其中 MITF 贡献于增殖和存活（Widlund 等人，2002年）。