High kinase activity BRAF mutants bind MAP2Ks and MAPKs

High-kinase activity BRAF mutants such as the prevalent V600E mutant bind MAP2K and MAPK proteins to activate signaling in a constitutive, RAS-independent manner (Wan et al, 2004; Garnett et al, 2005; Ritt et al, 2010; Roring et al, 2012; Freeman et al, 2013; reviewed in Lavoie and Therrien, 2015). These highly active BRAF mutations are thought to disrupt interactions between the DFG motif and the P loop that are required to hold RAF in the inactive, "DFG out" conformation. In this way, BRAF V600E and other highly active BRAF mutations render the protein constitutively active (Wan et al, 2004; reviewed in Lito et al, 2013; Lavoie and Therrien, 2015). Although highly active BRAF mutants can heterodimerize with and signal through RAF1, V600E BRAF is resistant to disruptions in the dimerization interface, has relaxed requirements for RAF1 activation loop phosphorylation, and is able to signal as a monomer (Garnett et al, 2005; Ritt et al, 2010; Roring et al, 2012; Freeman et al, 2013; reviewed in Lavoie and Therrien, 2015; Lito et al, 2013).

高活性激酶 BRAF 突变体，如广泛存在的 V600E 突变体，通过与 MAP2K 和 MAPK 蛋白结合，以组成性、非 RAS 依赖的方式激活信号传导（参见 Wan 等人，2004；Garnett 等人，2005；Ritt 等人，2010；Roring 等人，2012；Freeman 等人，2013；综述于 Lavoie 和 Therrien，2015）。此类高活性 BRAF 突变被认为破坏了 DFG 结构域与 P 环之间的相互作用，这些相互作用对于维持 RAF 在非活性、‘DFG 外’构象中至关重要。因此，BRAF V600E 及其他高活性 BRAF 突变体使得蛋白质持续处于活性状态（参见 Wan 等人，2004；综述于 Lito 等人，2013；Lavoie 和 Therrien，2015）。尽管高活性 BRAF 突变体能够与 RAF1 异源二聚化并通过 RAF1 传导信号，但 V600E BRAF 对二聚化界面破坏具有抵抗力，对 RAF1 激活环磷酸化要求放宽，并且能够以单体形式传导信号（参见 Garnett 等人，2005；Ritt 等人，2010；Roring 等人，2012；Freeman 等人，2013；综述于 Lavoie 和 Therrien，2015；Lito 等人，2013）。