GR-2018-12366154

Il progetto ha avuto come obiettivo lo studio degli effetti di un percorso riabilitativo personalizzato in persone con Sclerosi Multipla (SM) in termini di impatto sulla regolazione della trasmissione sinaptica mediata dal sistema immunitario e sui meccanismi alla base di tale fenomeno.

Lo studio clinico (clinicaltrial.gov NTCNCT04294979) su 45 persone con SM ha valutato gli effetti dell’esercizio fisico sulla disabilità clinica dei pazienti, sull’umore, sui parametri neurofisiologici, sulla funzione autonomica, sul profilo immuno-metabolico delle cellule T e sulla funzione sinaptica delle cellule T. Nonostante lo studio sia stato fortemente influenzato dalla pandemia da COVID-19, causando un elevato drop-out rate, i risultati ottenuti hanno mostrato un miglioramento significativo della destrezza manuale, dello stato di ansia e della percezione fisica e mentale della qualità della vita. Inoltre, a livello del sistema nervoso centrale si è registrato un miglioramento della plasticità sinaptica a seguito di riabilitazione fisica, mentre a livello di immunità periferica si è osservato un miglioramento dello stato metabolico linfocitario. Infine, l’attività sinaptotossica linfocitaria è risultata significativamente migliorata a seguito di riabilitazione.

Il secondo obiettivo dello studio è stata la caratterizzazione degli effetti dell’esercizio fisico sul profilo immuno-metabolico delle cellule T, sulla patologia sinaptica striatale e ippocampale e il ruolo delle cellule T nelle alterazioni sinaptiche nei topi Encefalomielite Autoimmune Sperimentale (EAE). I dati raccolti suggeriscono che l’esercizio fisico migliora i comportamenti simil-ansiosi e simil-depressivi nella fase pre sintomatica della malattia, in associazione ad un miglioramento della disabilità clinica e motoria e di memoria cognitiva. L’esercizio fisico ha mostrato di migliorare la plasticità sinaptica ippocampale e l’eccitotossicità glutammatergica striatale, attraverso un’azione di riduzione della neuroinfiammazione e della microgliosi tissutale. Inoltre, l’esercizio fisico ha mostrato un’importante azione immunomodulante a carico dei linfociti periferici, con una riduzione della proliferazione e dell’attivazione dei linfociti CD3+ e un miglioramento dell’asset metabolico dei linfociti regolatori (Treg). L’azione sinaptotossica dei linfociti EAE sulla trasmissione glutammatergica striatale è risultata abrogata dall’esercizio fisico.

Il terzo obiettivo dello studio è stata l’analisi del ruolo della stimolazione vagale sugli effetti  dell’esercizio fisico, misurati in termini di outcome clinici e patologici dell’EAE, e valutare l’ipotesi dell’attività immuno-regolatoria del tono vagale durante l’esercizio. I risultati di questa parte di progetto indicano che l'effetto benefico dell'esercizio sulla disabilità motoria può essere modificato dalla vagotomia cervicale e che l’effetto anti-sinaptotossico dell’esercizio nello striato è annullato dalla vagotomia cervicale. A livello immunitario, la vagotomia attenua parzialmente  l'effetto inibitorio dell'esercizio fisico sui processi di proliferazione e attivazione linfocitaria, senza però influenzare l'assetto metabolico.

Nel complesso, i risultati ottenuti nel presente progetto mostrano che la riabilitazione motoria del soggetto con SM migliora la disabilità motoria, l’umore, la neuroplasticità e il funzionamento delle cellule T sia nell’uomo che nel modello EAE.

Tali risultati sono in accordo con la letteratura scientifica: l’analisi  della stimolazione magnetica transcranica (TMS) mostra effetti benefici della riabilitazione sulla neuroplasticità nei pazienti PMS (Stampanoni et al., 2024) supportati dagli studi elettrofisiologici sulla plasticità sinaptica (Rizzo et et al., 2021) e sulla trasmissione sinaptica nel modello EAE; il crosstalk tra il sistema immunitario e il sistema nervoso è profondamente correlato con l'esercizio fisico come dimostrato dagli esperimenti condotti sul modello chimerico ex-vivo di PMS (Sanna et al., 2024 in press) che hanno mostrato un effetto neuroprotettivo della riabilitazione sull’eccitotossicità mediata dai linfociti T e dalle analisi condotte nel modello EAE sulla microgliosi e le alterazione di citochine infiammatorie associate alla sinaptopatia (Rizzo et al., 2021; Gilio et al., 2022).

A livello immunologico, la riabilitazione motoria, pur non alterando la frequenza ed il numero assoluto delle principali classi linfocitarie, è in grado di ri-equilibrare l’assetto metabolico linfocitario, soprattutto favorendo e modulando la respirazione mitocondriale, le cui disfunzioni sono alla base di un’aberrante risposta linfocitaria durante la SM. Infine, la via vagale sembra mediare l’effetto benefico dell’esercizio nel modello EAE, in particolare a livello sinaptico e sui processi di proliferazione ed attivazione linfocitaria.

I risultati ottenuti gettano le basi per studi futuri sull’argomento suggerendo ulteriori indagini per approfondire il meccanismo attraverso il quale la via vagale è coinvolta negli effetti benefici della riabilitazione motoria e, più in generale, per identificare molecole immunometaboliche specificatamente modulate dall’esercizio, come biomarker ematici dell’efficacia terapeutica dell’esercizio.