间充质干细胞中p53缺失通过对骨保护素的负调控促进了骨重塑

本研究使用小鼠股骨和胫骨进行固定、脱钙和切片，进行免疫荧光染色。p53在调控细胞周期和分化过程早期参与的基因方面，对控制间充质干细胞（MSCs）分化扮演着重要作用。在MSCs的成骨分化和骨稳态的背景下，骨保护素/核子因子κB配体/核子因子κB受体（OPG/RANKL/RANK）轴是一个至关重要的信号通路。p53的缺失或功能丧失已被认为参与了MSCs异常的成骨分化，导致骨形成过高而不是侵蚀，从而导致了不平衡的骨重塑。本研究发现，通过microCT，p53系统或特定于间充质细胞的敲除小鼠的骨密度显著高于其相应的同胞对照组。在体内分析p53+/+、p53+/−和p53−/−小鼠血清以及体外p53敲除和MSCs的ChIP检测结果显示，p53与OPG呈负相关。值得注意的是，Opg高表达或Opg低表达并伴随低p53表达是临床骨肉瘤和前列腺癌病变的显著特征，与患者预后不良有关。在骨髓内注射前列腺癌细胞，联合雄性激素可以抑制p53的表达并增强局部Opg的表达，从而提高骨密度。本研究支持MSCs作为成骨细胞祖细胞和骨微环境的主要组成部分，是OPG的细胞来源，并受p53状态的调节。它还突出了p53-OPG轴在调节与癌症相关的骨重塑中的关键作用。