Preacondicionamiento con hipoxia intermitente confiere una neuroprotección robusta y duradera contra la lesión cerebral isquémica en modelos murinos mediante un mecanismo paracrino dependiente del factor plaquetario 4 (PF4/CXCL4): implicaciones moleculares, celulares y potencial terapéutico para el ictus humano

Resumen El preacondicionamiento con hipoxia intermitente (IHPC) confiere una neuroprotección robusta y duradera contra la lesión cerebral isquémica en modelos murinos, mediante un mecanismo paracrino dependiente del factor plaquetario 4 (PF4/CXCL4). En este estudio, ciclos repetidos de hipoxia intermitente (por ejemplo, 8-10% O₂, 5-10 min por ciclo, durante varios días) inducen un fenotipo de tolerancia isquémica prolongada, reduciendo significativamente el volumen del infarto (hasta un 60-70 %) y mejorando los déficits neurológicos hasta 8 semanas después de la oclusión transitoria de la arteria cerebral media. La depleción o neutralización de PF4/CXCL4 (mediante anticuerpos o ratones knockout) elimina por completo esta protección, mientras que la administración exógena de PF4 recombinante en animales no preacondicionados reproduce efectos neuroprotectores parciales. A nivel celular, el PF4 secretado por plaquetas activadas y/o microglia promueve la polarización antiinflamatoria (fenotipo M2-like), inhibe la infiltración de neutrófilos y la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs), y modula vías de supervivencia neuronal a través de receptores CXCR3 y señalización downstream (reducción de NF-κB proinflamatorio e incremento de BDNF y estabilización de HIF-1α). Estos hallazgos revelan un nuevo eje plaquetario-paracrino mediado por PF4 como mecanismo central de la neuroprotección inducida por IHPC. Dada la accesibilidad no invasiva del IHPC y el potencial terapéutico del PF4 o sus miméticos, esta vía representa una estrategia prometedora para la prevención secundaria y el tratamiento agudo del ictus isquémico humano, justificando urgentemente su investigación traslacional en ensayos clínicos. Palabras clave: Preacondicionamiento hipóxico intermitente, neuroprotección, lesión isquémica cerebral, factor plaquetario 4 (PF4/CXCL4), mecanismo paracrino, ictus, modelos murinos.