线粒体应激长寿模型转录组数据

线粒体作为细胞的能量工厂，为机体运转提供动力的同时也参与代谢调控和信号转导。在压力条件下，线粒体通过与细胞核之间的交流，诱导线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response, UPRmt)，维持线粒体稳态平衡，从而促使细胞适应代谢压力。尽管线粒体严重受损对机体是有害的，但在线虫、果蝇及小鼠中都有研究表明轻微降低线粒体电子传递链(electron transport chain, ETC)的活性反而通过激活UPRmt，促进寿命延长。前期研究发现，线粒体轻微损伤会通过表观因子重塑染色质结构，诱导UPRmt并促进线虫寿命延长。然而，表观因子是如何感知线粒体损伤并参与寿命调控的机制尚不清楚。
通过免疫沉淀与蛋白质谱分析，我们发现核小体重塑与组蛋白去乙酰化酶(nucleosome remodeling and histone deacetylase, NuRD)复合体的多个组分与UPRmt通路中重要的转录因子DVE-1互作。此外，通过遗传筛选也鉴定到携带lin-40 (编码NuRD复合体的重要组分之一)突变的线虫yth27抑制UPRmt。进一步探索发现，线粒体ETC功能下降后，导致三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle, TCA cycle)中的代谢物柠檬酸含量下降，使得细胞内乙酰辅酶A (acetyl-coenzyme A, acetyl-CoA)的水平下降，促进NuRD复合体在细胞核内累积，参与组蛋白去乙酰化调控，使得染色质结构重塑并辅助UPRmt激活。回补乙酰辅酶A的前体代谢物不仅可以抑制线粒体应激状态下染色质的重塑，也抑制了线粒体应激诱导的线虫寿命延长。进一步研究发现，NuRD复合体核心组分LIN-40上存在多个磷酸化修饰位点。通过定点突变发现LIN-40 T654位点的磷酸化水平对于线粒体应激诱导的染色质凝集和寿命延长至关重要。
总的来说，本研究发现线粒体代谢物乙酰辅酶A的水平会通过影响NuRD复合体参与寿命调控，揭示了线粒体作为代谢和信号转导中心在调控表观基因组及衰老过程中的重要地位，为利用营养代谢调控机体衰老和治疗衰老相关疾病提供了新的思路和理论基础。