Exploring the role of the NLRP3 inflammasome in the pathogenesis of ulcerative colitis through transcriptomics and Mendelian randomization analysis

抽象背景。 溃疡性结肠炎（UC）是炎症性肠病的一种亚型，特异性发病机制尚不清楚，与反复炎症感染、遗传和免疫缺陷有关。本研究旨在通过转录组学结合孟德尔随机化（MR）分析NLRP3炎性小体（NLRP3-INF）介导的UC的潜在发病机制，探讨NLRP3-INF与相关靶基因与UC的因果关系，为挖掘UC治疗靶点提供启示。方法.基因表达数据（GSE87473作为训练集、GSE75214作为验证集GSE87466作为外部验证集）。通过差异表达分析和加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选差异表达基因（DEGs）和NLRP3-INF相关基因（NLRP3-RGs） 相关模块基因。通过DEGs与模块基因相交获得候选基因。候选基因和UC之间进行MR分析。采用受试者工作特征（ROC）分析和表达验证来确认关键基因;免疫浸润药物预测;和分子动力学（MD）同源化分析，一个UC小鼠模型中进一步验证关键基因的表达。结果。共筛选出942个DEGs。WGCNA鉴定出8个模块，其中MEyellow模块（813个基因）与NLRP3-RGs高度相关。共获得307候选基因。通过MR分析筛选出9个候选关键基因分析;经验证，PPARGC1A、NAAA和GIPC2（在UC中显著下调）被确认为关键基因。它们是相关的免疫细胞，如M0巨噬细胞和活化的CD4+ T细胞;发现PPARGC1A与罗格列酮之间存在较强的药物关键基因结合。此外，关键基因与药物之间的结合状态在一定时期内保持稳定。动物实验证实，模型组中3个关键基因的表达量较低。结论。PPARGC1A、NAAA和GIPC2被鉴定为NLRP3-INF介导的UC的关键基因，可作为潜在的生物标志物，为UC发病机制研究和治疗靶点开发提供依据。