DTX binds NOTCH1

Deltex (DTX) protein family in mammals includes four proteins: DTX1, DTX2, DTX3 and DTX4. Human DTX1 interacts with cdc10/ankyrin repeats of the intracellular domain of NOTCH1 and NOTCH2, similar to the interaction of Drosophila deltex and notch proteins (Matsuno et al. 1998). Studies on mouse deltex proteins showed that the N-terminal region of Dtx1, homologous to the Drosophila deltex domain I, is necessary and sufficient to bind the ankyrin repeats of Notch. Besides Dtx1, this Notch-interacting region is conserved in Dtx2 and Dtx4. Dtx3 lacks most of the N-terminal sequence homologous to Drosophila deltex domain I and cannot bind ankyrin repeats of mouse Notch1, while Dtx1, Dtx2 and Dtx4 bind to it strongly. Dtx3 also has a different class of RING finger domain than the other three deltex proteins (Kishi et al. 2001). While deltex colocalizes with Notch at the plasma membrane and in the cytosol, there is no colocalization between NICD and deltex in the nucleus, suggesting that DTX does not mediate NOTCH signaling by direct interaction with nuclear NICD (Matsuno et al. 1998). Recent studies in Drosophila indicate that Deltex, acting as an E3 ubiquitin ligase, may activate ligand independent Notch proteolysis and signaling by shunting Notch into an endocytic pathway that involves HOPS and AP-3 complexes (Wiklin et al. 2008).

哺乳动物中的 Deltex (DTX) 蛋白家族包括四种蛋白：DTX1、DTX2、DTX3 和 DTX4。人类 DTX1 与 NOTCH1 和 NOTCH2 的细胞内域中的 cdc10/ankyrin 重复序列相互作用，这与果蝇 deltex 和 notch 蛋白的相互作用相似（Matsuno 等人，1998 年）。对小鼠 deltex 蛋白的研究表明，Dtx1 的 N 端区域，与果蝇 deltex 域 I 同源，对于结合 Notch 的 ankyrin 重复序列是必要且充分的。除了 Dtx1，此 Notch 相互作用区域在 Dtx2 和 Dtx4 中也得到保守。Dtx3 缺失了与果蝇 deltex 域 I 同源的大多数 N 端序列，无法结合小鼠 Notch1 的 ankyrin 重复序列，而 Dtx1、Dtx2 和 Dtx4 强力地与其结合。Dtx3 还具有与其他三种 deltex 蛋白不同的 RING 指结构域（Kishi 等人，2001 年）。虽然 deltex 在质膜和细胞质中与 Notch 共定位，但在细胞核中 NICD 与 deltex 之间没有共定位，这表明 DTX 不是通过直接与细胞核中的 NICD 相互作用来介导 NOTCH 信号传导（Matsuno 等人，1998 年）。最近在果蝇中的研究表明，Deltex 作为一种 E3 泛素连接酶，可能通过将 Notch 引入涉及 HOPS 和 AP-3 复合体的内吞途径来激活配体非依赖性的 Notch 蛋白水解和信号传导（Wiklin 等人，2008 年）。