XDA16021307+DNA去甲基转移酶TET家族通过增加RUNX2靶基因的染色质可及性调节骨骼发育

利用Prx1-Cre小鼠在骨骼系统中敲除TET家族的三个成员导致骨骼发育异常，而保有任何一个基因均可维持正常骨骼发育过程，说明DNA甲基化对骨骼发育不可或缺。我们发现TET家族三个成员缺失会引起骨骼发育和钙化相关基因甲基化水平升高，染色质开发程度与基因表达水平下降。进一步研究表明TET家族三个成员与RUNX2均有相互作用，TET家族三个成员缺失后RUNX2在其下游基因启动子区域结合能力下降，同时RNA聚合酶结合能力下降，说明TET家族调控RUNX2对下游基因的结合能力从而影响其转录水平。研究首次建立了TET家族缺失引起的高甲基化与锁颅发育不良之间的联系；首次证明TET家族三个成员在骨骼发育过程中功能存在冗余，TET家族三个成员均能够与RUNX2发生相互作用，共同调控其下游骨形成基因的表达。为非RUNX2突变引起的锁颅发育不良征患者提供了新的治疗思路。