Toxicidade de clozapina no tratamento de pacientes com esquizofrenia: possível relação com polimorfismos genéticos

Ultimamente, cada vez mais, os problemas de saúde mental têm sido reconhecidos como dos mais relevantes dentro da saúde pública. Gerando uma grande perda de produtividade individual e social para o paciente, familiares e sociedade. Os transtornos mentais graves são o reflexo de uma complexa interação entre genes e diversos ambientes, através de processos dinâmicos que resultam em mudanças de curto e longo prazo na expressão gênica, interações celulares, formação de estruturas e circuitos neurais. Nesse contexto a esquizofrenia é o transtorno mental grave mais conhecido e estudado, caracterizada por sintomas positivos (alucinações e delírios...), negativos (embotamento afetivo e isolamento social) e cognitivos que afetam quase todos os aspectos de atividade mental, incluindo a percepção, a atenção, a memória e a emoção afetando aproximadamente 1,0% da população global. Seu tratamento depende de vários parâmetros clínicos, sendo os antipsicóticos a principal classe terapêutica de escolha para seu tratamento, concomitante com psicoterapias. Embora essa classe terapêutica seja extremamente eficaz, uma parcela dos pacientes permanece refratários ao tratamento, determinando um grupo de esquizofrenia resistente a tratamento (ERT). A clozapina (CLZ) é um antipsicótico de segunda geração, considerado padrão ouro para o tratamento da ERT. Apesar de sua eficácia a CLZ está relacionada com reações adversas (RAMs) graves como a agranulocitose que pode ser fatal se não tratada, bem como reações a longo prazo como indução de ganho de peso e alterações metabólicas, que podem resultar em cardiopatias futuras e síndrome metabólica, tornando-a subutilizada. As hipóteses deste projeto são: a) Polimorfismos nos genes da família citocromo P450 e transportadores ABCB1 podem influenciar as RAMs. Aumentando a toxicidade nos pacientes em uso de CLZ; b) Os polimorfismos nos genes do LEP, LEPR e MC4R podem estar contribuindo para o ganho de peso desses pacientes levando-os a complicações metabólicas e cardiovasculares; diminuindo a qualidade de vida desses pacientes. O objetivo geral do projeto é verificar a relação dos polimorfismos das enzimas do CYP450, dos transportadores da família ABC e de genes ligados a obesidade, com as RAMs induzida por CLZ em pacientes com esquizofrenia. Trata-se de um estudo de recortes: Transversal, sujeitos abortados durante a internação na enfermaria da psiquiatria do Hospital das Clínicas da Unicamp – HC Unicamp e sujeitos em seguimento ambulatorial no mesmo serviço, longitudinal: para os sujeitos que permanecerem em acompanhamento após as avaliações iniciais. Resumidamente, a metodologia do projeto comporta a: 1) caracterização dos pacientes para o diagnóstico de transtorno mental grave realizado pelo corpo clínico e residentes do HC/UNICAMP e caracterização sociodemográfica, 2) seguida da coleta de amostras para extração de DNA e genotipagem, analise dos polimorfismos,3) coleta de dados em prontuários, 4) aplicação da escala Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE – versão 5) de RAMs; Para as avaliações laboratoriais que não constam neste instrumento consideramos somente como teve ou não teve alteração (se o valor foi maior ou menor que o valor de referência) baseando nos valores de referência do laboratório onde foi realizado os exames (tabela 2), ainda para caracterizar que teve evento, no caso de os valores basais já estarem alterados consideramos a necessidade de um aumento de 10,0% do valor do basal, 5) verificação da associação dos polimorfismos e RAMs, 6) análises estatísticas.

近年来，精神健康问题日益被公认为公共卫生领域最受关注的议题之一，为患者、家属乃至整个社会都造成了巨大的个体与社会生产力损失。重度精神障碍是基因与多种环境间复杂相互作用的结果，通过一系列动态过程，最终引发基因表达、细胞互作、神经结构与神经环路形成的短期及长期改变。在此背景下，精神分裂症是最受关注与研究的重度精神障碍，其临床表现涵盖阳性症状（幻觉与妄想等）、阴性症状（情感淡漠与社会退缩）以及认知症状，几乎累及精神活动的所有维度，包括感知、注意、记忆与情绪，全球约1.0%的人口受其影响。其治疗需结合多项临床参数，抗精神病药物是当前治疗精神分裂症的首选核心药物类别，同时需配合心理治疗。尽管该类药物疗效显著，但仍有部分患者对治疗产生耐药性，由此形成了难治性精神分裂症（Treatment-Resistant Schizophrenia, ERT）。氯氮平（Clozapine, CLZ）属于第二代抗精神病药物，被视为治疗难治性精神分裂症的金标准药物。尽管氯氮平疗效确切，但可引发多种严重不良反应（Reações Adversas Medicamentosas, RAMs），例如未经及时救治可致命的粒细胞缺乏症，以及长期不良反应如体重增加诱导与代谢异常，后者可进一步引发未来心血管疾病与代谢综合征，导致其临床应用受限。本项目的研究假说包括：a) 细胞色素P450（Cytochrome P450, CYP450）家族基因与ABCB1转运体基因的多态性可能影响不良反应发生风险，提升氯氮平使用者的药物毒性；b) 瘦素基因（LEP）、瘦素受体基因（LEPR）与黑皮质素4受体基因（MC4R）的多态性可能参与介导患者的体重增加过程，进而引发代谢与心血管并发症，降低患者的生活质量。本项目的总体目标为探究精神分裂症患者中，CYP450酶系基因、ABC家族转运体基因以及肥胖相关基因的多态性与氯氮平诱导的不良反应之间的关联。本研究为混合横断面-纵向研究设计：横断面研究的受试者来自巴西坎皮纳斯大学医学院附属医院（Hospital das Clínicas da Unicamp, HC Unicamp）精神科住院期间脱落的病例，以及该机构门诊随访的患者；纵向研究则针对初次评估后仍持续接受随访的受试者开展。简言之，本项目的研究方法包括以下步骤：1）由HC/UNICAMP的临床医师与住院医师完成重度精神障碍的确诊，并收集患者的社会人口学特征资料；2）采集样本以进行DNA提取与基因分型，完成多态性分析；3）从病历中提取相关临床数据；4）采用《不良事件通用术语标准5.0版》（Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0, CTCAE v5.0）评估不良反应；对于该量表未覆盖的实验室检测指标，我们将依据检测实验室的参考值范围（见表2），仅判定指标是否存在异常（即检测值高于或低于参考值范围）；若基线检测值已存在异常，则需以基线值升高10.0%作为判定不良反应发生的依据；5）分析基因多态性与不良反应之间的关联；6）完成统计学分析。