Assessing rejection-related disease in kidney transplant biopsies based on archetypal analysis of molecular phenotypes. Homo sapiens

Molecular phenotyping of biopsies affords opportunities for increased precision and improved disease classification to address the limitations of conventional histologic diagnostic systems. We applied archetypal analysis, an unsupervised method similar to cluster analysis, to microarray data from 1208 prospectively collected kidney transplant biopsies from 13 centers. Seven machine learning-generated cross-validated classifier scores per biopsy were used as input for the archetypal analysis. Six archetypes representing extreme phenotypes were generated: no rejection; T cell-mediated rejection (TCMR); three phenotypes associated with antibody-mediated rejection (ABMR) - early-stage, fully-developed, and late-stage; and mixed rejection (TCMR plus early-stage ABMR). Each biopsy was assigned six scores, one for each archetype, that together represent a probabilistic assessment of that biopsy based on its rejection-related molecular properties. Viewed as clusters, the archetypes were similar to existing histologic Banff categories, but there was 32% disagreement, much of it probably reflecting the “noise” in the current histologic assessment system. Graft survival was worst for fully-developed and late-stage ABMR and was better predicted by molecular archetype scores than histologic diagnoses. The results provide a system for precision molecular assessment of biopsies and a new standard for recalibrating conventional diagnostic systems. (ClinicalTrials.gov NTC1299168) Overall design: We applied archetypal analysis, an unsupervised method similar to cluster analysis, to microarray data from 1208 prospectively collected kidney transplant biopsies from 13 centers. Sample characteristics: Archetype Cluster (1,2,3,4,5,6) D96: histologic diagnoses (ABMR, ABMRsusp, AKI, BK, Bord., DiabNeph, GN, IFTA, Mixed, NOMOA, Other, TCMR, TG) g: g-lesion score (0, 1 2 3, NA) cg: cg-lesion score (0, 1 2 3, NA) i: i-lesion score (0, 1 2 3, NA) ci: ci-lesion score (0, 1 2 3, NA) t: t-lesion score (0, 1 2 3, NA) ct: ct-lesion score (0, 1 2 3, NA) v: v-lesion score (0, 1 2 3, NA) cv: cv-lesion score (0, 1 2 3, NA) ah: ah-lesion score (0, 1 2 3, NA) ptc: ptc-lesion score (0, 1 2 3, NA) C4d: C4d lesion score (0,1,2,3,4,focal mild, neg, not done,pending, pos, pos trace, positive, trace, NA) In i-IFTA set N=234? (0=no, 1=yes) MMDx: MMDx diagnoses (ABMR, Mixed, NR, TCMR) %IFTA (0, =10%)

活检组织的分子表型分析为提升诊断精准度、优化疾病分类提供了可能，可弥补传统组织病理学诊断体系的局限。本研究针对来自13个中心的1208份前瞻性收集的肾移植活检组织微阵列数据，采用原型分析（archetypal analysis）——一种类似聚类分析的无监督学习方法——开展分析。每份活检组织的7个经机器学习生成且经过交叉验证的分类器得分，被用作原型分析的输入特征。最终生成6种代表极端表型的原型：无排斥反应；T细胞介导的排斥反应（T cell-mediated rejection, TCMR）；与抗体介导的排斥反应（antibody-mediated rejection, ABMR）相关的3种表型——早期、进展期及晚期；以及混合排斥反应（TCMR合并早期ABMR）。每份活检组织将被赋予6个原型得分（对应每一种原型），这些得分共同基于该活检组织与排斥反应相关的分子特征，完成对其的概率性评估。若将原型视为聚类结果，其与现有的Banff组织病理学分类具有相似性，但二者存在32%的不一致性，其中大部分或可归因于当前组织病理学评估体系中的“噪声”干扰。进展期及晚期ABMR患者的移植物存活率最低，且分子原型得分相比组织病理学诊断，能更精准地预测移植物存活情况。本研究结果为活检组织的精准分子评估提供了一套体系，同时也为校准传统诊断体系提供了新的标准。（ClinicalTrials.gov 编号NTC1299168）

研究设计：本研究针对来自13个中心的1208份前瞻性收集的肾移植活检组织微阵列数据，采用原型分析——一种类似聚类分析的无监督学习方法——开展分析。

样本特征：
原型聚类（1、2、3、4、5、6）
D96：组织病理学诊断（ABMR、疑似ABMR、急性肾损伤、BK病毒肾病、博德特菌感染、糖尿病肾病、肾小球肾炎、间质纤维化伴肾小管萎缩、混合性排斥、无原发性形态学异常、其他、TCMR、移植性肾小球病）
g：g病变评分（取值为0、1、2、3或缺失值NA）
cg：cg病变评分（取值为0、1、2、3或缺失值NA）
i：i病变评分（取值为0、1、2、3或缺失值NA）
ci：ci病变评分（取值为0、1、2、3或缺失值NA）
t：t病变评分（取值为0、1、2、3或缺失值NA）
ct：ct病变评分（取值为0、1、2、3或缺失值NA）
v：v病变评分（取值为0、1、2、3或缺失值NA）
cv：cv病变评分（取值为0、1、2、3或缺失值NA）
ah：ah病变评分（取值为0、1、2、3或缺失值NA）
ptc：ptc病变评分（取值为0、1、2、3或缺失值NA）
C4d：C4d病变评分（取值为0、1、2、3、4、局灶轻度、阴性、未检测、待检测、阳性、弱阳性、阳性、弱阳性或缺失值NA）
i-IFTA亚组样本量N=234（0=否，1=是）
MMDx：MMDx诊断（ABMR、混合性排斥、无排斥、TCMR）
%IFTA：间质纤维化伴肾小管萎缩占比（取值范围为0至10%）